Proceedings of the National Academy of Sciences,
Год журнала:
2024,
Номер
121(49)
Опубликована: Ноя. 26, 2024
Adenocarcinomas
from
multiple
tissues
can
converge
to
treatment-resistant
small
cell
neuroendocrine
(SCN)
cancers
composed
of
ASCL1,
POU2F3,
NEUROD1,
and
YAP1
subtypes.
We
investigated
how
mitochondrial
metabolism
influences
SCN
cancer
(SCNC)
progression.
Extensive
bioinformatics
analyses
encompassing
thousands
patient
tumors
human
lines
uncovered
enhanced
expression
proliferator-activatedreceptor
gamma
coactivator
1-alpha
(PGC-1α),
a
potent
regulator
oxidative
phosphorylation
(OXPHOS),
across
several
SCNCs.
PGC-1α
correlated
tightly
with
increased
the
lineage
marker
Achaete-scute
homolog
1,
(ASCL1)
through
positive
feedback
mechanism.
Analyses
using
prostate
tissue-based
transformation
system
showed
that
ASCL1
subtype
has
heightened
OXPHOS
activity.
inhibition
diminished
OXPHOS,
reduced
SCNC
proliferation,
blocked
tumor
formation.
Conversely,
overexpression
validated
by
small-animal
Positron
Emission
Tomography
imaging,
tripled
formation
rate,
promoted
commitment
lineage.
These
results
establish
as
driver
progression
determination,
highlighting
metabolic
vulnerabilities
in
SCNCs
different
tissues.
Neuroendokrine
Karzinome
(NEC)
sind
schlecht
differenzierte
neuroendokrine
Neoplasien,
die
ubiquitär
in
den
schleimhauttragenden
Organen
des
Gastrointestinaltrakts
auftreten
können.
Anhand
ihrer
Morphologie
werden
diese
großzellige
NEC
(LCNEC)
und
kleinzellige
(SCNEC)
unterteilt.
Die
häufigste
Form
der
Mischdifferenzierung
ist
Kombination
mit
einem
Adenokarzinom,
als
gemischtes
adenoneuroendokrines
Karzinom
(MANEC)
bezeichnet
wird.
NEC/MANEC
zeigen
eine
deutlich
schlechtere
Prognose
Adenokarzinome
jeweiligen
Primärlokalisation,
was
untrennbar
typischen
Histomorphologie
verknüpft
ist.
aberranter
Expression
neuroendokriner
Marker
keinen
schlechteren
klinischen
Verlauf.
Molekularpathologisch
weisen
ein
vergleichbares
Profil
Adenokarzinomen
Ursprungslokalisation
von
neuroendokrinen
Tumoren
divergierendes
Molekularprofil
auf.
Analysen
gastralen
zeigten
häufige
MYC-Amplifikationen,
sich
auch
MYC-Signaturen
diversen
Transkriptomanalysen
wiederfanden.
Der
zelluläre
Ursprung
noch
immer
Zentrum
kontroverser
Diskussionen.
Neue
Hinweise
ergeben
durch
MYC-getriebenes,
genetisch
modifiziertes
Mausmodell,
das
zur
Entwicklung
großer
Magentumoren
führte.
Diese
entpuppten
histologisch
LCNEC
wurden
nichtneuroendokrinen
Vorläuferläsionen
begleitet.
Dabei
konnte
mittels
Immunfluoreszenz
Herkunft
aus
residenten
Zellen
im
Magenkorpus
nachgewiesen
werden,
nahelegt,
dass
zumindest
Teil
offenbar
direkt
ableiten
könnte.
Proceedings of the National Academy of Sciences,
Год журнала:
2024,
Номер
121(49)
Опубликована: Ноя. 26, 2024
Adenocarcinomas
from
multiple
tissues
can
converge
to
treatment-resistant
small
cell
neuroendocrine
(SCN)
cancers
composed
of
ASCL1,
POU2F3,
NEUROD1,
and
YAP1
subtypes.
We
investigated
how
mitochondrial
metabolism
influences
SCN
cancer
(SCNC)
progression.
Extensive
bioinformatics
analyses
encompassing
thousands
patient
tumors
human
lines
uncovered
enhanced
expression
proliferator-activatedreceptor
gamma
coactivator
1-alpha
(PGC-1α),
a
potent
regulator
oxidative
phosphorylation
(OXPHOS),
across
several
SCNCs.
PGC-1α
correlated
tightly
with
increased
the
lineage
marker
Achaete-scute
homolog
1,
(ASCL1)
through
positive
feedback
mechanism.
Analyses
using
prostate
tissue-based
transformation
system
showed
that
ASCL1
subtype
has
heightened
OXPHOS
activity.
inhibition
diminished
OXPHOS,
reduced
SCNC
proliferation,
blocked
tumor
formation.
Conversely,
overexpression
validated
by
small-animal
Positron
Emission
Tomography
imaging,
tripled
formation
rate,
promoted
commitment
lineage.
These
results
establish
as
driver
progression
determination,
highlighting
metabolic
vulnerabilities
in
SCNCs
different
tissues.
