ВТД — висмута трикалия дицитрат                                                              НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ДИ — доверительный интервал                                                                     ОШ — отношение шансов

ИПН — ингибитор протонного насоса                                                          РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

К-КБК— калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции                СОЖ — слизистая оболочка желудка         

ЭТ — эрадикационная терапия

Согласно современным представлениям инфекция Helicobacter pylori играет ведущую роль в формировании хронического гастрита, дуоденита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы желудка, а также MALT- лнмфомы желудка [1—3]. Хронический гастрит развивается у всех инфицированных Н. pylori, в то время как клиническая манифестация этого заболевания довольно редкая; более того, примерно 80% случаев остаются бессимптомными [2, 4]. Важно, что именно хронический гастрит является наиболее существенным фактором риска развития более тяжелых заболеваний, ассоциированных с Н. pylori и склонных к формированию угрожающих жизни осложнений [2, 5]. Для позитивных по Н. pylori пациентов риск развития язвенной болезни в течение жизни составляет 10— 20%, рака желудка— I—2%, а MALT-лимфомы желудка — 1—2% [6, 7]. Согласно международным консенсусным рекомендациям основным методом профилактики и лечения перечисленных заболеваний, ассоциированных с Н. pylori, является эраднкацнонная терапия (ЭТ), включающая ингибитор протонного насоса (ИПН) в сочетании с несколькими антибактериальными препаратами |3,7, 8].

В настоящее время вопросы оптимизации разработанных схем ЭТ являются чрезвычайно важной клинической задачей. Это обусловлено тем, что процент неэффективности стандартных схем ЭТ неуклонноувсличивается. Так, в настоящее время в большинстве регионов мира эффективность классических схем ЭТ редко достигает 80%, рекомендованной Маастрихтским консенсусом III пересмотра [1,2, 9—11]. 8 свою очередь применение ЭТ второго ряда, а также альтернативных схем не является залогом 100% излечения |9,12]. В этой связи важно отметить, что к настоящему времени у рядового врача отсутствуют возможности по персонифицированному подбору препаратов схем ЭТ, так как методики определения чувствительности Н. pylori к антибиотикам и идентификации индивидуальных генетических детерминант эффективности ЭТ (полиморфизмы CYP2C19, MDRI, IL-lß) пока не вошли в повседневную клиническую практику 112—14].

С учетом перечисленного, а также отсутствия принципиально новых препаратов для лечения инфекции Н. pylori особую актуальность приобретает оптимизация существующих схем ЭТ 112, 15]. При этом под термином «оптимизация» подразумевают не только повышение эффективности ЭТ, но и улучшение аспектов безопасности и переносимости протоколов лечения, которые могут влиять на полноту соблюдения больным схемы назначенного лечения («приверженности»). Согласно современным данным к настоящему времени наиболее изученными методами оптимизации ЭТ являются повышение «приверженности» пациента; пролонгация протокола ЭТ; применение высоких доз И ПН; использование И ПН последних поколений в схемах ЭТ; использование калин-конкурентных блокаторов кислого продукции (К-КБІС) в схемах ЭТ; включение висмута трнкалия дицитрата (ВТД) в схемы ЭТ; включение рсбамипида в состав схем ЭТ; использование адъювантной терапии с применением пробиотиков; использование адъювантной терапии с применением витаминов; повышение »приверженности» пациента.

Понятие «приверженности» стало активно обсуждаться в нашей стране как практикующими клиницистами, так и исследователями на протяжении последнего десятилетия. Ведь разработка и применение усовершенствованных методов лечения может натолкнуться на непреодолимое препятствие, заключающееся в низкой «приверженности» пациента к лечению [16]. Ввиду этого приоритетной задачей клинициста с целью обеспечения оптимального уровня эффективности ЭТу конкретного больного является достижение высокой «приверженности» в сочетании с корректным назначением ЭТ.

Низкая «приверженность» пациента к проводимому лечению — одна из основных причин неэффективности антихелико- бактерной терапии [13, 17]. В исследовании J. Wcnneille и соавт. 118] семидневная трехкомпонентная ЭТ позволяла добиться эра- дикации в 69,6% случаев при высокой «приверженности» пациентов к лечению (приняли >85% рекомендованных доз), тогда как у пациентов с низкой «приверженностью» (приняли <85% рекомендованных доз) этот показатель составил лишь 33%. Основным инструментом повышения «приверженности» пациента, доступным любому врачу, является беседа с подробным обсуждением основных проблем заболеваний, ассоциированных с Н. pylori, рисков, связанных с длительным персистированием этой инфекции в организме человека, потенциальных побочных эффектов ЭТ и пользы, достигаемой в случае се успешного проведения. Дополнительную помощь могут оказать информационные листки и брошюры, а также дневник приема препаратов ] 17]. Лечащему врачу важно предусматривать вероятность развития наиболее часто встречающихся побочных эффектов и заранее информировать о них пациента, предлагая возможные пути их преодоления. Так, у пациентов, страдающих функциональными расстройством билиарной системы, часто возникают горечь во рту, тяжесть после еды на фоне приема кларитромицина (1|. Если пациента информировать о возможности купирования побочных явлений в случае их возникновения с помощью приема итопрнда гидрохлорида наряду с продолжением ЭТ, то пациент не испытывает тревоги, так как заранее предупрежден о путях коррекции нежелательного явления в случае его возникновения. Это также повышает «приверженность» пациента.

Отдельно стоит отметить, что в настоящее время врач нередко сталкивается с недостаточной эффективностью дженериче- ских препаратов, определяющих сниженную результативность схем ЭТ. Этот недостаток может бытъ обусловлен целым рядом причин, зависящих от производителя лекарственных препаратов: использование некачественных основных и вспомогательных лекарственных веществ, малодоступность стран-производителей для контроля в сфере фармацевтической продукции [19]. В контексте ЭТ эти закономерности хорошо иллюстрируются проведенным к настоящему времени фармакоэкономическими исследованиями. Так, использование оригинального рабе правота (па- рист) обеспечивает наиболее приемлемое соотношение стоимости и эффективности препарата и позволяет достичь существенных сокращений как прямых, так и общих затрат на лечение пациентов. При этом применение дженериков рабепраэола характеризуется значительно меньшим положительным влиянием на эти показатели |20]. Результаты ретроспективного исследования, проведенного в Италии, продемонстрировали, что замена ИПН дженериком влечет за собой достоверный рост расходов ( как прямых, так и косвенных) на лечение в среднем более чем на 60 евро в год на человека [21]. Безусловно, такое несоответствие дженерика по сравнению с оригинальным препаратом может опосредовать не только снижение эффективности лечения, но и повышение частоты побочных явлений, что может отразиться на «приверженность» пациентов 11].

Пролонгация протокола ЭТ. Без сомнения, пролонгация курса ЭТ — самый распространенный и наиболее изученный способ повышения эффективности лечения [1, 15, 22]. Тем не менее в эру растущей антибиотикорезистентности актуальность этого способа снижается. Если ранее согласно выводам консенсуса Маастрихт III (2005 г.) пролонгация курса ЭТ с 7 до 10—14 дней повышала уровень эффективности на 9—12%, то в настоящее время этот подход обеспечивает всего 3—5% преимущества при потенциально неблагоприятных фармакоэкономических показателях (увеличение стоимости курса лечения ИПН и антибактериальными препаратами) [8, 11]. Помимо злого, пролонгация курса ЭТ, как правило, увеличивает частоту нежелательных побочных эффектов лечения, негативно влияет на «приверженность» пациента 117]. Однако согласно положениям консенсуса Маастрихт V (2015 г.) длительность ЭТ с использованием классической трех- и четырехкомпонентной терапии должна быть пролонгирована до 14 дней в отсутствие местных данных о приемлемой эффективности 7- или 10-дневного курса лечения [8].

Применение высоких доз ИПН. Назначение ИПН в высоких дозах (удвоенная стандартная доза для приема 2 раза в сутки) — еще одно решение проблемы снижающейся эффективности стандартных схем ЭТ [15]. Этот подход разработан на основании большого количества исследований. Так, в мстааналнзс М. ѴаПѵе и соавт. (23] удалось показать, что использование стандартных доз ИПН повышает эффективность эрадикании на 6,2% (анализ данных в зависимости от назначенного лечения) и 8% (анализ данных в зависимости от реально полученного лечения) в сравнении с половинными дозами. С момента публикации этой работы применение ИПН в стандартных дозах (омепразол, эзомепразол и рабе пр азол 20 мт, лансопразол 30 мт и пантопраэол 40 мг) 2 раза в сутки стало основой для всех схем ЭТ [1, 2, 9, 15]. Результаты указанного исследования подтверждены и в более поздней работе. Так, по результатам мегаанализа, проведенного А. V(Ilona и соавт. [24], двойные дозы ИПН дают в среднем 8% преимущества нал стандартными дозами ИПН. Растет ли эффективность при утроении и большем увеличении доз ИПН, остается предметом изучения. Необходимо отметить, что, несмотря на рекомендации Маастрихт V (2015 г.) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (2012 г.), удвоение, доз ИПН в схемах ЭТ не отражено в инструкциях к применению препаратов этой группы и соответственно следование подобным рекомендациям трактуется как «не по показаниям».

Использование И ПН последних поколений в схемах ЭТ, Нсоб- хсдимость более мощной кислогоподдвляющей терапии в рамках ЭТ нашла отражение в метааналиэс А. McNichoIl и соавт. [25], включавшим 35 исследований (5998 пациентов). Данная работа показала достоверные преимущества более мощного в плане антисе- креторного эффекта рабепраэола (париета) над И ПН первых поколений (омепразол, лансопразол, пантопраэал) в схемах ЭТ на 4,3% (отношение шансов — ОШ 1,21 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,02 до 1,42). Паркет (оригинальный рабепраэол) отличается от других И ПН минимальной зависимостью от фенотипически детерминированных вариантов печеночного метаболизма, оказывая более предсказуемый антисекрсторный эффект |1|.

Скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПН в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2CI9. У пациентов с фенотипом •быстрых метабол и заторов» осуществляется быстрый метаболизм ИПН, а следовательно антисекрсторныи эффект от приема ИПН у них меньше выражен, чем у пациентов с фенотипами •промежуточных* и •медленных метаболизаторов», что в контексте ЭТ может определить более низкий уровень эрадикации Н. pylori [26]. Применение двойной дозы ИПН у «быстрых мстабо- л и заторов* не всегда позволяет рассчитывать на терапевтический успех. В связи с этим целесообразно использование ИПН с дополнительным неферментативным путем метаболизма, которым является порист, обеспечивающий более предсказуемый анти секреторный эффект с минимальной зависимостью от полиморфизма гена CYP2C19 [27]. По данным обновленных рекомендаций МаасгрнхтѴ (2015 г.), рабепраэол (пар нет) предложен в качестве ИПН, наименее подверженного влиянию генотипа CYP2CI9, так как он преимущественно метаболизируется в результате неферментативного процесса. Это обосновывает предпочтительное его использование в странах европейского региона (в том числе в России), где высока распространенность фенотипа «быстрых ме- таболнзаторов» [8]. При этом отмечено, что у пациентов, принимающих большое количество лекарственных препаратов, важным фактором является меньшее сродство препарата париет с системой цитохрома Р450, и это позволяет избежать избыточного лекарственного взаимодействия у пациентов с сочетанной патологией [28].

Болес выраженное анти секреторное действие рабепраэола (париет) определяет значительное повышение эффективности схем ЭТ я счет различных факторов, среди которых наиболее важным можно признать повышение устойчивости кларитромицина и амоксициллина в слабокислой среде. Кроме того, дополнительное воздействие на факторы защиты, такие как стимуляция секреции слизи и муцинов в слизистой оболочке желудка (СОЖ), обусловливают преимущество использования рабепраэола (париет) в схемах ЭТ. Так, в исследовании на добровольцах под воздействием рабепраэола (париет) количество защитной слизи увеличилось статистически значимо как в стимулированную пентагастрнноы (3,361039 мг/м против 1,50±0,32 мг/мл; р<0.001), так и в базальную фазы секреции (3,31 ±0,38 мг/м против 2,281036 мг/мл; р<0.01). Концентрация муцина возросла в 2,6 раза в стимулированную фазу (0,96±0,08 против 0,36±0,06 мг/мл; 0,0001) и на 41% (0,82±0,09 мг/м против 0,5810,09 мг/мл; р<0,05) в базальную фазу. Вязкость желудочного сока также возросла в обе фазы — р<0,01 нр<0,05 соответственно [29]. При этом ни один из других ИЛИ не дал подобного эффекта. В исследовании Т. Jaworski и соавт. (30] продемонстрировано, что на фоне терапии рабепразолом восстанавливается секреция муцина и слизи, уровень которых в желудочном соке снижался при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Добавление к терапии рабепраэола восстанавливало нарушенную секрецию слизи в базальную фазу (на47%;р<0,01)и стимулированнуюпснтагастрином (на 22%). Париет восстанавливал и секрецию муцина, уровень которого в желудочном соке снижался при применении напроксена на 67% (р=0,003) в стимулированную фазу и на 40% — в базальную (р=0,05), что определяет преимущество применение рабепраэола в эрадикдционных схемах терапии у пациентов с язвенной болезнью, дополнительно принимающих НПВП [30].

Важно отметить, что эффективность применения оригинального рабепраэола (париет) в схемах ЭТ объясняется также собственной антнхеликобактерной активностью препарата, подавляющей подвижность микроорганизма. Действительно, в исследовании in vitro продемонстрировано, что рабепраэол и его активный метаболит тноэфнр более чем в 64 раза эффективнее омепразола в редукции двигательной активности И. pylori (31]. Болес того, в другом исследовании показан выраженный подавляющий эффект рабепраэола и его метаболита тиоэфира на рост и двигательную активность штаммов Н. pylori, резистентных к кларитромицину, многократно превышающий таковой у омепразола [32]. Показательно, что рабепраэол является наиболее эффективным ИПН, в существенной степени снижающим минимальные ннгнбщз'юшис концентрации антибиотиков в схемах ЭТ при воздействии на полирезисгентиые штаммы Н. pylori, подавляя резистентный потенциал микроорганизма [33].

Использование К-КБК в схемах ЭТ. Перспективным метолом повышения эффективности ЭТ является применение антисскре- торных препаратов нового класса — К-КБК. Вонопразан — первый зарегистрированный К-КБК; в настоящее время используется в Японии [34, 35]. Как и ИПН, К-КБК блокируют конечную стадию кислогообраэования париетальной клетки — И ,К- АТФазу. Однако в отличие от ИПН, которые реализуют свой кислотосупрессивный эффе кт за счет ковалентного связывания с цистеиновыми группами Н*,К*-АТФазы, К-КБК конкурентно взаимодействуют с ионным К-связывающим доменом Н*,К’- АТФазы [34,35]. Все К-КБК являются кислотостабнльными, липофильными, слабыми основаниями с высокими показателями константы ионизации (рКа), варьирующими в зависимости от препарата от 5,6 до 9,06. Эго обеспечивает очень высокую аккумуляцию действующего вещества в секреторных канальцах париетальной клетки. Все описанные свойства позволяют К-КБК оказывать более длительный и быстрый антисскрсторный эффект. В рамках ЭТ использование воной раза на позволяет повыситъ эффективность эрадикации на 16,7— 18,2% по сравнению с использованием ИПН |36, 37].

Включение ВТД в состав схем ЭТ. ИТД оказывает выраженное прямое и опосредованное ангихеликобактерное действие за счет целого спектра механизмов |38, 39]. ВТД нарушает обменные процессы внутри бактерии, в первую очередь за счет альтерации метаболизма железа и никеля (38]. Нарушение обменных процессов приводит к снижению синтеза АТФ, белка и компонентов мембраны Н. pylori [38,40—43]. При этом важно отметить, что препарат легко проникает в желудочные ямки и захватывается эпителиоцитами, что позволяет влиять на бактерии, находящиеся внутри клеток [ 15].

В контексте антибиотики резистентности интересны результаты исследовании Q. Sun и соавт. [44]. продемонстрировавшие повышение эффективности эрадикации на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности Н. pylori к кларитромицину в случае увеличения длительности использования стандартной трехкомпонентной ЭТ с дополнительным включением препарата висмута с 7 до 14 дней (альтернативная содержащая висмут четырехкомпонентная терапия). В то же время в недавнем исследовании J. Yoon и соавт. [45] классическая четырехкомпонентная терапия, содержащая висмут, не привела к приросту эффективности эрадикации при увеличении длительности лечения с 7 до 14 дней (83,5 и 87,7% соответственно; анализ в зависимости от назначенного лечения; р>0,05). Таким образам, специфическое повышение эффективности лечения при использовании препаратов висмута может быть объяснено преодолением резистентности Н. pylori к кларитромицину.

Последние данные демонстрируют, что добавление ВТД в состав схем ЭТ приводит к повышению эффективности лечения на 10—20%, при этом наиболее значительный прирост эффе ктивности (на 30—40%) достигается при воздействии на резистентные штаммы микроорганизма [46—48]. Недавние работы российских авторов также наглядно демонстрируют, что добавление ВТД повышает эффективность эрадикации примерно на 20%, подчеркивая актуальность данного способа оптимизации ЭТ [49, 50].

Использование ребамипнда в схемах ЭТ Механизм действия гастропротектора ребамипнда заключаются в стимулировании синтеза простагландинов (PG) Е₃ и PG_C и гликопротеинов СОЖ, а также в ингибировании продуктов окислительного стресса, провоспапитсльных цитокинов и хемокннов |51—53]. Ребамипид способствует улучшению кровоснабжения СОЖ, активизирует ее барьерную функцию, активизирует ощелачивающую функцию желудка, усиливает пролиферацию и замещение эпителиальных клеток желудка, оказывает защитное действие на СОЖ [S3]. Ре- бамнпид — единственный гастропротектор, для которого имеется доказательная база относительно регресса изменений СОЖ, ассоциированных с инфекцией Н. pylori, что, по-видимому, связано с его собственной антихсликобакгсрной активностью [54]. В клиническом плане данные изменения выражаются в результат тах исследований, демонстрирующих, что длительный прием ребамнпнда приводит к регрессу морфологических признаков гастрита, заключающихся в выраженности лимфоцитарно-нейтрофильной инфильтрации СОЖ [55, 56]. Кроме того, пролонгированная терапия ребамипидом (I год) после ЭТ может предотвратить развитие предраковых изменений желудка, инициируя регресс воспалительных изменений СОЖ [56].

Приведенные данные о потенциальном антнхеликобактерном эффекте ребамипида подтверждены и в ходе клинических исследований, оценивающих эффективность этого препарата в рамках схем ЭТ. Недавний мстааналнз 6 рандомизированных контролируемых исследований — РКП (611 пациентов) продемонстрировал большую эффективность ребамипида при включении этого препарата в состав ЭТ: 73,3% против 61,4%. ОШ успешной эрдди- кацнн при использовании ребамипида в схемах ЭТ составило 1,74 (при 95% ДИ от 1,19 до 2,53). Стоит отметить, что в рассматриваемой работе не выявлено достоверных различий по частоте развития побочных эффектов в обеих группах (ОШ 0,69; 95% ДИ ст 0,376 до 1,300; р—0,329) [57]. Рад исследователей анализировали эффективность продолжения лечения ребамипидом после окончания ЭТ. В РКИ, включившем 309 пациентов, которые завершили ЭТ, частота рубцевания язвенного дефекта желудка в группе, продолжавшей прием ребамипида, выше, чем в группе плацебо; согласно анализу в зависимости от полученного лечения — 80% против 66,1% [58]. Таким образом, препарат может использоваться для продолжения терапии н после окончания ЭТ, потенцируя репарацию СОЖ. При этом, как отмечалось ранее, гастро протекли в- ный эффект доказан также у рабепраэола (паркет) и ВТД, что подчеркивает необходимость комплексного воздействия на факторы агрессин и защиты в терапии кислотозависимых заболеваний.

Использование адъювантной тералин с применением пробиотиков. За последнее десятилетне опубликовано большое количество работ, анализирующих эффективность включения пробиотиков в схемы ЭТ. Действительно в настоящее время адъювантная терапия с включением пробиотиков в стандартные схемы ЭТ представляется многообещающим направлением оптимизации протоколов лечен ия [1,2,10,15, 59].

В некоторых работах показана антагонистическая роль ряда пробиотиков по отношению к И. pylori как in vitro, так и in vivo

[60]. К возможным механизмам антихеликобакгерного действия пробиотиков относят следующие [60—62]:

• выработка веществ, ингибирующих процессы метаболизма Н. pylori',


• подавление адгезивных свойств И. pylori;


• модулирование иммунного ответа макроорганизма, в том числе ингибирование высвобождения интерлейкина- 8 в ответ на инвазию Н. pylori.

Наиболее часто в клинических исследованиях изучалась эффективность таких пробиотиков, как Saccharomyces bouiardii. Lactobacillus spp., а также Bifidobacterium lactis н bifidum. В настоящее время сразу несколько метаанализов (2009, 2010 н 2013 гт.) демонстрируют, что добавление перечисленных пробиотических средств в стандартные схемы ЭТ увеличивает частоту эра- дикации на 13%, а также снижает частоту развития побочных эффектов, связанных с ЭТ, особенно диареи и нарушения вкусового восприятия [63—65]. Недавний мстааналнз, включавший 21 РКИ, также подтвердил, что применение адъювантной терапии с пробиотиками повышает эффективность на 8,1% [66]. При этом следует отметить, что большинство исследований, включенных в упомянутые выше метаанализы, проводились с целью минимизации риска диареи, ассоциированной с антибиотиками, путем добавления пробиотиков в схемы. Поскольку механизмы, позволяющие пробиотикам увеличивать эффективность ЭТ, до сих пор неизвестны, этот эффект может объясняться ростом «приверженности» на фоне лечения, минимизирующего риск появления и выраженность побочных явлений. Последний метаанализ наглядно продемонстрировал снижение риска побочных явлений при использовании ЭТ в сочетании с пробиотиками ОРО,60 (при 95% ДИ от0,40до 0,91) [66]. Тем не менее в настоящее время не до конца изучено влияние пробиотиков в схемах ЭТ на фармакоэкономические показатели лечения [67,68].

Изученными в схемах ЭТ в рамках РКИ пробиотиками, доступными на территории России, являются препараты, содержащие Saccharomyces bouiardii и Lactobacillus reuteri.

Использование адъювантной терапии с применением витаминов. Данные о терапевтическом преимуществе применения витаминов с антиоксидантной активностью (Е и С) в качестве вспомогательных средств ЭТ противоречивы [1, 19]. Согласно метаанализу в настоящее время имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать однозначный вывод об эффективности этих средств в рамках лечения инфекции Н. pylori из-за малых выборок н недостаточного методологического качества исследований [69]. В одном из последних исследований, выполненных на детской популяции, показано, что добавление витамина Е к трехкомпонентной схеме ЭТ повышает эффективность эраднкации на 17%, однако данный результат оказался статистически незначимым [70].

Заключение

Резюмируя изложенное, можно отмстить, что современный этап изучения инфекции Н. pylori связан с негативной тенденцией к снижению эффективности классических схем ЭТ. что коррелирует с ростом числа резистентных к антибиотикам штаммов бактерии в популяции. Этот вызов современной ме дицине делает чрезвычайно актуальным поиск и разработку подходов к оптимизации лечения инфекции Н. pylori (см. таблицу). Средн методов оптимизации, позволяющих значительно повыситъ эффективность ЭТ, можно выделить добавление препарата висмута и/или ребамипцда в схемы ЭТ, использование эффективных ИПН (порист) в схемах ЭТ, использование адъювантной терапии с применением пробиотиков. Достоверное снижение частоты побочных явлений на фоне ЭТ достигается только с использованием адъювантной терапии с применением пробиотиков.

ЛИТЕРАТУРА

1. Маев И.В., Самсонов АА, Андреев Д.Н. Инфекция Helicobacter pylori. М_: ГЭОТАР- Медиа; 2016.


2. Маев И.В., СамсоновАА., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б., Коровина Т.И. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 2013;91(8):4-12.


3. Suga по К, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S, Haruma K, Asaka M, Centura N, Malfertheiner P; (acuity members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. 2015; 64(9): 1353-1367.

doi: 10.1136/gutjnl-2015-309252

4. Malfertheiner P, Link A, Seigrad M. Helicobacter pylori: perspectives and time trends. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; ll(10):628-638.

doi: 10.1038/nigastro. 2014.99

5. Peck RM Jr, Crabtree IE. Helicobacter infection and gastric neoplasia. J Pathol. 2Ü06;208(2):233-248.

doi: 10.1002/path. 1868

6. Küsters JG, van Miet AH, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev. 2006; 19(3):449-490.

doi: 10.1128/CMR.00054-05

7. Маев И.В., Андреев Д.Н., Самсонов АА, Дичева Д.Т., Парпваниа-Виноградова Е.В. Эволюция представлений о дефиниции, классификации, диагностике и лечении гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori (по материалам Киотского консенсуса. 2015). Фарматека. 2016;6:24-33.


8. Malfertheiner Р, Megraud F, O'Morain СА, Gisbert J Р, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A, Atherton J, Graham DY, Hunt R, Moayyedi P, RokkasT, Rugge M, Seigrad M, Suerbaum S, Sugano K, El-Omar EM. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Rorencc Consensus Report. 2016. pit gutjnI-2016-312288.

doi: 10.1136/gutjnl-2016-312288

9. Graham DY, Dore MP. Helicobacter pylori therapy: a paradigm shift. Expert Rev Anri Inject liter. 20l6;14(6):577-585.

doi: 10.1080/14787210.2016.1178065

10. Safari M, Sabourian R, Foroumadi A. Treatment of Helicobacter pylori infection: Current and future insights. World J Clin Cases. 2016;4(l):5-19-

doi: 10.12998/wjcc.v4.il .5

11. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, Hunt R, RokkasT, Vakil N, Kuipers EJ. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht 111 Consensus Report. 2007;56:772-781.

doi: 10.1136/gut.2006.101634

12. Маев И. В., Кучерявый ЮА, Андреев Д И, Баркалова Е.В. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций. Тер. архив. 2014;3:94-99.


13. Macv IV, Andreev DN, Kucheryavyi YuA, Dicheva DT. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori. World Applied Sei J. 2014;30:134-140.

dot 10.5829/idosi.wasj.2014.30. mett.61

14. Uotani T, Miftahussurur M, Yamaoka Y. Effect of bacterial and host factors on Helicobacter pylori eradication therapy. Expert Opin Ther Torfen. 2015; 19(12): 1637-1650.

dot 10.1517/14728222JO15.1073261

15. Маев ИВ, Кучерявый ЮА., Андреев Д.Н. Актуальные возможности оптимизации антихеликобактерной терапии. Лечащий врач. 2014;4:73-79.


16. Sabafe Е, ed. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence far Action. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003.


17. O'Connor JP, Taneikc 1. O'Morain C. improving compliance with Helicobacter pylori eradication therapy: when and how? Петр Adv Gastroenterol. 2009;2(5):273-2T9.

dot 10.1177/1756283X09337342

18. Wermeffle J, Cunningham M, Dcderding JP, Girard L, Baumann R, Zeiger G, Buri P, Mctry JM, Srtavanc R, Gallaz L, Mcrki H, Godin N. Failure of Helicobacter pylori eradication: is poor compliance the main cause? Gastroenterol Clin Biol. 20O2;26(3):2l6-219.


19. Tschabitscher D, Platzer P, Baumgärtei C, Möllner M. Generic drugs: quality, efficacy, safety and interchangeability. Wien Klin Wochenschr. 2008; 120(3-4)^3-69.

dot 10.1007/500508-008-0927-3

20. Передерий ВТ, Чернявский В.В. Медико-экономическая эффективность стандартных схем эрадикации Н. pylori с включением оригинального и генерического рабе празола. Здоров’я У'краіни. 2006;21/1:28-29.


21. Cammarota S, Bruzzese D, Samdli G, Crtarclla A, Menditto E, Riegler S, Savino IG, Vozzdla L, Piccinocchi G, Napoli L, Arpino G, Cuomo R. Proton pump inhibitors prescribing following the introduction of generic drugs. Eur J Clin Invest. 2012;42(10):1068-1078.

dot 10.111 l/j.1365-2362.2012.02696-x

22. Tepes B, O'Connor A, Gisbert J, O’Morain C. Treatment of Heii- cobactcr pylori infection 2012. 2012; I7(Suppl.l):36-42. dot 10.111 l/j.1523-5378.2012.00981.x


23. Vallve M, Vergara M, Gisbert J P, Calvct X Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a mcta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16(6): 1149-1156.

dotl0.1046/j.l365-2036.2002.01270jt

24. Mlloria A, Garcia P, Calvet X, Gisbert JP, Vergara M. Meta-anal- ysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(7 ):868-877.

dot 10.1111/j.l365-2036.2008.03807.x

25. McNidioll AG, Linares PM, Nysscn OP, Calvet X, Gisbert JP. Mcta-analysis: esomeprazole or rabeprazolc vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36(5):4l4-425.

doi: 10.111 l/j.1365-2036.2012.05211.x

26. Chaudhry AS, Kochhar R, Kohli KK. Genetic polymorphism of CYP2CI9 & therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J Med Res. 2008; 127(6):521-530.


27. Kuo CH, Lu CY, Shih HY, Liu CJ, Wti MC, Hu HM, Hsu WH, Yu FJ, Wu DC, Kuo FC. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol. 2014;20 (43): 16029-16036.

dot 10.3748/wjg.v20.i43.]6029

28. Zvyaga T, Chang SY, Chen C, Yang Z, VuppugaHa R, Hurley J, Thorndike D, Wagner A, Chimalakonda A, Rodrigues AD. Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of various human cytochromes P450: focus on cytochrome P454) 2C19. Drug Metab Dispas. 20l2;40(9):1698-1711.'

dot 10.1124/dmd.ll2.045575

29- Skoczyias T, Sarosiek I, Sostarkh S, McElhinney C, Durham S, Sarosiek 1. Significant enhancement of gastric mucin content after rabeprazolc administration: its potential clinical significance in acid-related disorders. Dig Dis Set. 2003;48(2):322-328.

30. Jaworski T, Sarosiek 1, Sostarich S, Rocser K, Connor M, 0rotze S, Wallncr G, Sarosiek J. Restorative impact of rabeprazolc on gastric mucus and mucin production impairment during naproxen administration: its potential clinical significance. Dig Dis Sei. 2OO5;5O(2):357-365.


31. Tsutsui N,Taneike I, OharaT,Goshi S, KojioS, Iwakura N, Mat- sumani H, Wakisaka-Saito N, Zhang HM, Yamamoto T. A novel action of the proton pump inhibitor rabeprazolc and its thiocthcr derivative against the motility of Helicobacter pylori. Anrimicrob Agents Chemother. 2000;44(11 ):3O69-3O73.


32. Ohara T, Goshi S, Taneikc 1, Tamura Y, Zhang H M, Yamamoto T. I nhibitory action of a novel proton pump inhibitor, rabeprarole. and its thiocth er derivative against the growth and motility of darithromy- cin-resistant Helicobacter pylori. 2001 ;6(2):125-129.


33. Zhang Z, Liu ZQ, Zheng PY, Tang FA, Yang PC. Influence of efflux pump inhibitors on the multidrug resistance of Helicobacter pylori. 2010;16(10):1279-1284.


34. Кучерявый ЮА., Андреев Д.Н. Перспективы лечения больных с кислотозависнмыми заболеваниями. Клин, перспекти- аы гастрозитерол., гепатол. 2014;2:15-24.


35. Akazawa Y, Fukuda D, Fukuda Y. Vonoprazan-based therapy for Helicobacter pylori eradication: experience and clinical evidence. Петр Adv Gastroenterol. 2016;9f6)845-852.

doc 10.1177/1756283X16668093

36. Murakami K, Sakurai Y, Shiiпо M, Funao N, Nishimura A, Asa- ka M. Vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a phase 111, randomised, double-blind study. 2016;65<9): 1439-1446.

doc 10.1136 /gutjnl-2015-ЗІ 1304

37. Suzuki S, Gotoda T, Kusano C, Iwatsuka K, Moriyama M. The Efficacy and Tolerability of a Triple Therapy Containing a Potassium-Competitive Acid Blocker Compared With a 7-Day PP1- Based Low-Dose Clarithromycin Triple Therapy. Am J Gastroen- tend. 2016; 111(7)549-956.

doc 10.1038/ajg.2016.182

38. Ge R, Chen Z, Zhou Q. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update. 2012;4(3):239-243.

doc 10.1039/c2mt00180b

39. Alkim H, Köksal AR, Boga S, Sen I, Alkim C. Role of Bismuth in the Eradication of Helicobacter pylori. Am J Ther. 2016 Jan 21.


40. Bland MV, Ismail S, Heinemann JA, Keenan JI. The action of bismuth against Helicobacter pylori mimics but is not caused by intracellular iron deprivation. Anrimicrob Agents Chemother. 20O4;48(6): 1983-1988.

doi:10.1128/AAC.48.6.1983-1988.2004

41. Stratton CW, Warner RR, Coudron PE, Lilly NA. Bismuth-medi- ated disruption of the glycocalyx-cell wall of Helicobacter pylori: ulInstructural evidence for a mechanism of action for bismuth salts. J Anrimicrob Chemother. 1999;43(5):659-666.


42. Кучерявый Ю.А., Андреев ДИ, Баркалова E.U. Клиникомолекулярные аспекты резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам. Мед. совет. 2013;10:11-15.


43. Williamson R, Pipkin GA. Does bismuth prevent antimicrobial resistance of Helicobacter pylori? Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure 1998. by RH Hunt, GMJ Tytgat. Dordrecht; Boston; London: Kluwer Acad. РиЫ., 1998:416-425.


44. Sun Q, Liang X, Zheng Q, Liu W, Xiao S, Gu W, Lu H. High efficacy of 14-ay triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication. 2010; 15(3):233-238.

doi: 10.1111 Д.1523-5378.2010.00758.x

45. Yoon JH, Baik GH, Kim YS, Suk KT, Shin WG, Kim KH, Kim KO, Park CH, Baik 1H, Jang HJ, Kim JB, Kae SH, Kim DJ, Kim HY. Comparison of the Eradication Rate between 1-nd 2-Week Bismuth-Containing Quadruple Rescue Therapies for Helicobacter pylori Eradication. Gut Liver. 2012;6(4):434-439.

doi:10.50ü9/gnl .2012.6.4.434

46. Liao J, Zheng Q, Liang X, Zhang W, Sun Q, Liu W, Xiao S, Graham DY, Lu H. Effect of fluoroquinolone resistance on 14-day levofloxacin triple and triple plus bismuth quadruple therapy. Helicobacter 2013; 18:373-377.

doi: 10.1111 /hel.12052

47. Cao Z, Chen Q, Zhang W, Liang X, Liao J, Liu W, Xiao S, Lu H. Fourteen-day optimized levofl oxa ein-based therapy versus classical quadruple therapy for Helicobacter pylori treatment failures: a randomized clinical trial. Scand J Gastroenterol 2015:50(10): 1185-1190.

doi:10 3109/00365521 2015.1037345

48. Dore MP, Lu H, Graham DY. Role of bismuth in improving Helicobacter pylori eradicalion with triple therapy. 2016;65(5):870-878.

doi: 10.1136/gutjnl-2015-311019

49. Маев И.В., Самсонов АЛ., Коровина Т.Н., Гречупіни- ков В.Б., Андреев Н Е Висмута трикалня дицитрат повышает эффективность антихеликобактерной терапии первой линии. Эксперимент, и клин, гастрозитерол. 2012;8:92-97.


50. Борднн Д.С., Машарова А. А., Хом ерики С.Г. Хронический гастрит: современный взгляд на старую проблему. Эксперимент. и клин, гастрозитерол. 2012;5:99-106.


51. linuma S, Naito Y, Yoshikawa T, Takahashi S, Takemura T, Yoshida N, Kondo M. In vitro studies indicating antioxidative properties of rebamipide. Dig Dis Sei. 1998;43(9 Suppl):35S-39S.


52. Yoshida N, Yoshikawa T, linuma S, Aral M, Takenaka S, Sakamoto K, Miyajima T, Nakamura Y, Yagi N, Naito Y, Mukai F, Kondo M. Rebamipide protects against activation of neutrophils by Helicobacter pylori. Dig Dis Sei. 1996;41(6):1139-1144.


53. Naito Y, Yoshikawa T. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pieiotropic activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):261-270.

dot 10.1586/egh. 10.25

54. Нагита К, Ito М. Review article: clinical significance of mucosal- protective agents: acid, inflammation, carcinogenesis and rebamipide. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 18(Suppl.l ):I53-159. doi: 10.1 (Мб/j. 1365-2036 18.sl.17.»


55. Нагита К, Ito M, Kido S, Manabe N. Kitadai Y, Sumii M, Tanaka S, Yoshihara M, Chayama K. Long-term rebamipide therapy improves Helicobacter pylori-associated chronic gastritis. Dig Dis Sei. 2002;47(4):862-867.


56. Ramada T, Salo M, Tokutomi T, Watanabe T, Murao T, Matsumoto H, Manabe N, Ito M, Tanaka S, Inoue K. Shiotani A, Aki- yama T, Hata J, Нагита К. Rebamipide improves chronic inflammation in the lesser curvature of the corpus after Helicobacter pylori eradication: a multi center study. Biomed Res Int. 2015; 2015:865146.

doi:10.1155/2015/865146

57. Nishizawa T, Nishizawa Y, Yahagi N, Kanai T, Takahashi M, Suzuki H. Effect of supplementation with rebamipide for Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2O14;29(Suppl.4):2O-24. doi: 10.1111 /jgh. 12769


58. Terano A, Arakawa T, Sugiyama T, Suzuki H, Joh T, Yoshikawa T, Higuchi К, Нагита К, Murakami К, Kobayashi К; Rebamipide Clinical Study Group. Rebamipide, a gastro-protective and antiinflammatory drug, promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacter pylori in a Japanese population: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Gastroenterol. 2007;42(8):690-693.

doi: 10.1007/s00535-007-2076-2

59. Marcus EA, Sachs G, Scott DR. Eradication of Helicobacter pylori Infection. Curr Gastroenterol Rep. 2016;18(7):33.

doi: 1Ü.1007/S11894-016-0509-X

60. Pinchuk IV, Bressollicr P, Vcmeuil B, Tenet B, Sorokulova IB, Mdgraud F, L'rdaci MC. In vitro anti-Helicobacter pylori activity of the probiotic strain Bacillus subtil is 3 is due to secretion of antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(ll):3156-3161.

dot: 10.1128/AAC.45.11.3156-3161.2001

61. Lesbros-Pantoflickova D., Corthbsy-Theulaz I., Blum A. L. He licobacter pylori and probiotics. J Nutr. 2007; 137(3,Suppl.2): 812S-818S.


62. Zhou C, Ma FZ, Deng XJ, Yuan H, Ma HS. Lactobacilli inhibit interleukin-8 production induced by Helicobacter pylori lipopolysaccharide-activated Toll-like receptor 4. World J Gastroenterol. 2008; 14(32) J090-5095.

doi: 10.3748/wjg.l4.5090

63. Zou J, Dong J, Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication. 2009; 14(5):97-f 07.

dot 10.11 il/j.1523-5378.2009.Ü0716 л

64. Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol liter. 2010;32(9): 1069-1079.

dot 10.11 Il/j.l365-2036.2010.04457.x

65. Wang ZH, Gao QY. Fang JY. Meta-Analysis of the Efficacy and safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-containing probiotic compound preparation in Helicobacter pylori eradication therapy . J Clin Gastroenterol. 2013;47( 1)125-32.

dot 10.1097/ MCG.0bO13e3I8266flScf

66. Lv Z, Wang B. Zhou X, Wang F, Xie Y, Zheng H, Lv N. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: A meta-analysis. Exp Ther Med. 2O15;9(3):7O7-716.

dot 10.3892/ctm.2015.2174

67. Kamdeu Fans, AA, Guertin JR, LeLoricr J. Savings from the use of a probiotic formula in the prophylaxis of antibiotic-associated diarrhea. J Med Earn. 2012;15(1):53-60.

dot 10.3111/13696998.2011.629015

68. СамсонооАА., Грсчушннков В.Б. Андреев Д.Н, Юренев TJL, Лежнева ЮА.. Маса И В Оценка фармакоэкономических показателен .лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori. Гер. архив. 2О14;86(8):56-61.

69 Li G, Li L, Yu C, Chen L Effect of vitamins C and E supplementation on Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Br J Nutr. 2011; 106( 11): 1632-1637.

dot 10.1017/S 0007114511003813

70. Demirci H, Lygun llikhan S, Öztürk К, Üstündag Y, Kurt Ö, Bilid M, Köktürk F, Lygun A. Influence of vitamin C and E supplementation on the eradication rates of triple and quadruple eradication regimens for Helicobacter pylori infection. Turk J Gastroenterol. 2015^6(6)456-460.

dot 10.5152/tjg_2015.0233

Поступила 11-11-2016