Введение. 

В пожилом возрасте возрастная макулярная дегенерация( ВМД) считается распространённой патологией и ведущей причиной в структуре патологии органа зрения и слепоты [1-5]. По данным Всемирной организации здравоохранения количество больных ВМД в мире стремительно возрастает и по прогнозным оценкам к 2020 г. уровень заболеваемости ВМД увеличится на треть [6, 7]. ВМД является наиболее распространённым заболеванием в США, где число пациентов составляет около 3 миллионов [8]. В Китае высокая заболеваемость ВМД служит основной причиной инвалидности [5]. В Швеции среди жителей в возрасте 40 лет и ставшие в течение исследуемого периода выявлено 707 341 случаев заболеваний глаза и 20,9% приходилось на ВМД, что соответствует второму месту после катаракты [9]. Среди финского населения ВМД обнаружена в 13,8% случаев у населения старше 30 лет [10]. У пожилых людей в Непале ВМД достигает 38,4% [11, 12]. В России заболеваемость ВМД составляет более 150 случаев на 10 000 населения. Проведенное нами ранее исследование выявило повышение частоты ВМД в Тамбовской области с 1,38 случаев в 2010 г. до 2,28 случаев на 10 000 населения в 2015 г. [13]. В связи с увеличением доли пожилых в структуре общества негативная тенденция в уровне ВМД сохранится, что, безусловно указывает на приоритетность исследования гериатрических аспектов ВМД [2].

Актуальным направлением в изучении ВМД, наряду с генетическими факторами, атеросклерозом и др., называется анализ патогенетических механизмов на уровне иммунных процессов. Только в последние годы показана важная роль нарушений иммунологических реакций в возникновении и генезе ВМД, выполненных преимущественно в экспериментальных условиях [14, 15]. Местные и системные нарушения интерлейкинового профиля изучены в основном на ранних стадиях ВМД. Вместе с тем исследования интерлейкинов, как важнейшего звена иммунорегуляции, при ВМД немногочисленны [3] и практически не проводились у пациентов пожилого возраста (60-75лет) с поздней стадией заболевания – AREDS 4 (Age-Related Eye Diasease Study). В научных публикациях также отсутствуют сведения о взаимосвязи сывороточных интерлейкинов и показателей оксидантной системы, являющихся важнейшим фактором в патогенезе ВМД [16].

Материал и методы исследования. 

Исследование проведено в Тамбовском филиале МНТК «Микрохирургия глаза имени академика С.Н. Фёдорова» в 2016-2018 гг. В клинических условиях сформированы основная группа в количестве 57 больных в возрасте 60-74 года с ВМД 4-й стадии (средний возраст 69,4±2,4 года) и контрольная группа в количестве 52 человек без ВМД аналогичного возраста (средний возраст 68,8±2,1 лет) (P˃0,05).

Исследуемые группы не имели статистически значимых различий по частоте сопутствующих заболеваний и основным биохимическим показателям (табл. 1). Среди сопутствующей патологии в обеих группах преобладала ИБС, болезни органов дыхания. Высокую распространенность как в основой группе, так и в контроле имела мочекаменная болезнь. Средние значения основных биохимических показателей соответствовали референсным в обеих группах.

Критериями невключения в основную и контрольную группы являлись наличие: возраст более 74 лет, артериальной гипертензии II-III  степени, абдоминального ожирения, метаболического синдрома, дислипидемии, индекса атерогенности более 3 ммоль/л, аутоиммунных заболеваний, острого воспалительного процесса любой локализации, злокачественных новообразований.

Среди больных основной и контрольной групп гериатрические синдромы встречались соответственно со следующей частотой: деменция – 1,8% и 3,5% синдромом мальнутриции – 1,8% и 3,8% от всех больных в группе, когнитивный дефицит по Монреальской шкале (Montreal – Cognitive Assessment, MoCA) составил 17,8±0,3 балла и 16,4±0,5 балла при норме 26-30 баллов (P>0,05 во всех случаях).

Содержание интерлейкинов в сыворотке крови определяли на проточном цитометре BD FACS Canto 2 посредством набора CBA (BD Biosciences, USA). При определении продуктов перекисного окисления липидов использовали спектрофотометр СФ-16. Выполнение исследования проводилось в соответствии с соблюдением этических принципов и стандартов надлежащей клинической практике (Good Clinical Praktike). У всех пациентов получено письменное информированное согласие на использование и обработку данных в научных целях.

При статистической обработке полученных результатов применялась программа «Statistica 6.0» для выявления корреляционных связей,  считавшихся достоверными при P≤0,05. Оценка достоверности различий выполнилась по непараметрическому критерию Т-Уайта.

Результаты и их обсуждение. 

У больных ВМД AREDS-4 пожилого возраста в сравнении с возрастным контролем установлены статические значимые отклонения по всем изученным сывороточным интерлейкинам (табл. 1). Однако содержание системных провоспалительных интерлейкинов при развитии ВМД 4-й стадии характеризуется значительным повышением, а противовоспалительных интерлейкинов – существенным снижением по отношению к группе возрастного контроля. Среди провоспалительных интерлейкинов крови максимальный подъем у пациентов основной группы выявлен для IL-1β и IL-8, имеющих многократное и практически эквивалентное увеличение.  Уровень других провоспалительных интерлейкинов IL-2 и IL-6, IL-18 в сыворотке крови больных ВМД 4-й стадии повысился в меньшей степени. Содержание TNF-α среди пациентов с рассматриваемой патологией также увеличилось (p˂0,01).

Среди противовоспалительных интерлейкинов у больных ВМД 4-й стадии отмечается в сравнении с контрольной группой статистически значимое снижение в сыворотке крови (табл. 2). При этом наибольшее уменьшение свойственно IL-4, уровень которого понизился более чем в 3 раза (P˂0,001). Вторым по величине снижения в группе провоспалительных  интерлейкинов является IL-10. Содержание IFN-α с ВМД 4-й стадии достоверно уменьшилось против лиц контроля (P˂0,001).

Анализ нарушений в оксидантной системе крови больных ВМД 4-й стадии выявил статистически значимое в сравнении с возрастным контролем повышение всех показателей свободно-радикального окисления липидов (табл. 3). Увеличение малонового диальдегида на системном уровне у больных с ВМД 4-й стадии является наивысшим, что указывает на его первостепенное значение  в генезе обсуждаемой патологии глаза. В наименьшей степени в основной группе повысилось содержание гидроперекисей липидов (P˂0,001).

Корреляционный метод у больных с ВМД 4-й стадии показал наличие прямых достоверных связей IL-1β c уровнем малонового диальдегида (r=+0,786, P˂0,01), диеновых коньюгат (r=+0,542, P˂0,01) и гидроперекисей липидов (r=+0,186, P˃0,05).Изменение сывороточного IL-8 находится в прямой корреляционной связи с содержанием в крови малонового диальдегида (r=+0,824, P˂0,001), диеновых коньюгат (r=+0,613, P˂0,01) и гидроперекисей липидов (r=0,208, P˂0,05). Средние прямые корриляционные связи установлены также между IL-2, IL-18 и показателями системного свободнорадикального окисления (P˂0,05), за исключением гидропереписей липидов. Между уровнем противовоспалительных интерлейкинов (IL-4, IL-10) и показателями оксидатного статуса больных ВМД 4-й стадии обнаружена  обратная зависимость. Так, сывороточный IL-4, имеет обратную среднюю корреляционную связь с уровнем малонового диальдегида в крови (r=-0,467, P˂0,05) и диеновых коньюгат (r=-0,502, P˂0,05). Изменение IL-10 в сыворотке крови у пациентов с изученной патологией коррелирует с малоновым диальдегидом (r=-0,513, P˂0,01) и гидроперекисью липидов (r=-0,325, P˂0,05). Корреляционные связи других интерлейкинов, интерферонов и показателей перекисного окисления липидов при ВМД недостоверны.

Следовательно, далекозашедшая стадия (AREDS-4) ВМД ассоциируется с нарастанием системной провоспалительной реакции – повышением выработки всех провоспалительных интерлейкинов – и выраженной селективной гиперсекрецией IL-1β и IL-8, способствующих, по мнению [17, 18], нарастанию локальных ангиогенных эффектов, характерных для поздней 4-й стадии ВМД. Именно эти изменения, на наш взгляд, обусловливают активацию иммунопатологических реакций, что соответствует концепции воспаления в развитии ВМД [17, 18]. Иммунологические нарушения и пожилой возраст играют существенную роль в возникновении и развитии ВМД [14].

Важнейшим фактором в патогенезе ВМД является и усиление процессов свободнорадикального окисления липидов, выявленное нами в виде достоверного повышения гидроперекисей липидов, диеновых конъюгат и малонового диальдегида. Это согласуется с данными Мякотных В.С. и др. [19], установивших, что в пожилом возрасте увеличивается уровень диеновых конъюгат в крови и значительно снижаются показатели антиоксидантной системы в 61-70 лет.

Заключение. 

Формирование далеко зашедшей стадии ВМД в пожилом возрасте сопровождается существенным повышением всех провоспалительных интерлейкинов и показателей оксидатного статуса на системном уровне. Напротив, продукция противовоспалительных интерлейкинов у больных ВМД пожилого возраста достоверно снижается. Изменения IL-1β, IL-8,Il-2,IL-18 имеют прямые корреляционные связи с показателями системного свободорадикального окисления. Уровень противовоспалительных интерлейкинов (IL-4 и IL-10) находится в обратной зависимости с содержанием продуктов перекисного окисления липидов. Следовательно, развитие 4-й стадии ВМД ассоциируется прежде всего с сывороточными  IL-1β, IL-8, IL-4, IL-10, малоновым диальдегидом и диеновыми конъюгатами. Полученные результаты следует использовать в гериатрической практике при рацианализации диагностики и терапии больных с далекозашедшей ВМД.