Bedeutung von SAMHD1 als Resistenzfaktor im humanen Neuroblastom

Published: Jan. 1, 2022

Das Neuroblastom ist der am häufigsten vorkommende extrakranielle solide Tumor im Kindesalter. Der klinische Verlauf sehr heterogen und reicht von spontaner Regression Erkrankung bis zum Tod trotz intensiver multimodaler Therapie. Vor allem die Prognose des Hochrisiko-Neuroblastoms hat sich in den letzten 20 Jahren kaum verbessert. Nach wie vor versterben 50% Patient*innen mit Hochrisiko-Neuroblastom Chemoresistenz zählt zu größten Problemen heutigen Krebstherapie. In AG Cinatl Institut für Medizinische Virologie Universitätsklinikum Frankfurt existiert eine Sammlung adaptierten chemoresistenten Tumorzelllinien (Resistant Cancer Cell Line Collection). Die humane Neuroblastomzelllinie IMR5 ihre Sublinien (adaptiert gegen Cisplatin, Gemcitabin, Vincristin Doxorubicin) wurden vorliegenden Arbeit zunächst hinsichtlich Resistenzmechanismen charakterisiert. wurde durch Adaption an Doxorubicin MDR1-Expression induziert, nicht jedoch Gemcitabin Cisplatin. MDR1 vermittelt Kreuzresistenz zwischen Doxorubicin. Anhand Daten kann einer anderen MDR1-abhängigen Substraten ausgegangen werden. Verapamil zur Revertierung MDR1-vermittelten Resistenz verwendet. Sequenzierung TP53-Gens konnte bei allen IMR5-Sublinien Wildtyp-TP53 dem Polymorphismus P72R bestätigt somit TP53-Mutationen als Resistenzmechanismus ausgeschlossen Auch MDM2-Inhibitor p53-Aktivator Nutlin-3 zeigen resistenten keine signifikanten Unterschiede. Adaptierung keiner Sublinie geführt. Des Weiteren Wirksamkeit vier PARP-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib) getestet. Talazoparib zeigt dabei wirksamste PARP-Inhibitor IC50-Werten nM-Bereich. Eine MDR1-exprimierenden IMR5rVCR10 IMR5rDOXO20 MDR1-Substraten bekannten Olaparib, Rucaparib ebenfalls nachgewiesen auf zurückgeführt Auffällig gleich starke Niraparib Sublinien, unabhängig MDR1-Status jeweiligen IMR5-Sublinie. interessant Anwendung. IMR5rCDDP1000 nur geringer signifikante Talazoparib. Veränderung PARP-Inhibitoren. also MDR1-unabhängig. IMR5rGEMCI20 dagegen alle gleiche Sensitivität PAR, Olaparib sogar Hypersensitivität. Trinukleotidreduktase SAMHD1 gegenüber Cytarabin möglicher Biomarker AML bekannt. Abbau VPX-VLPs Nukleosidanalogons erhöht Beteiligung Hydrolyse Außerdem DNA-Reparatur werden: Durch DNA-schädigenden Cytostatika Topotecan erhöht. Im zusätzlich Olaparib-resistente IMR5rOLAPARIB20 etabliert. erworbene bestätigt, Zelle MDR1-unabhängige beruht wahrscheinlich verminderten Expression PARP. erwartet Cytarabin, aber keinen Einfluss Toxizität Erstaunlicherweise erhöhte Kombination VPR-VLPs PAR gezeigt werden bereits soliden Tumoren Eierstock- Brustkrebs eingesetzt könnten weitere Therapiemöglichkeit Neuroblastoms sein.

De-ubiquitination of SAMHD1 by USP7 overcomes oncogenic stress and contributes to chemotherapy insensitivity

Research Square (Research Square), Journal Year: 2021, Volume and Issue: unknown

Published: Aug. 20, 2021

Abstract Oncogenic stress induces DNA damage response (DDR) that guards against genetic instability during the evolution of cancer. SAMHD1, a dNTPase protecting cells from viral infections, has been recently found to participate in repair process. However, its role tumorigenesis remains largely unknown. Here, we show SAMHD1 is up-regulated early-stage human carcinoma tissues and cell lines under oxidative or genotoxic insults. We further demonstrate de-ubiquitinating enzyme USP7 interacts with de-ubiquitinates it at lysine 421, thus stabilizing protein expression, promotes tumor survival stress. Furthermore, levels positively correlates various carcinomas, associated an unfavorable outcome patients who underwent chemotherapy. Moreover, inhibitor sensitizes chemotherapeutic agents by decreasing vitro vivo. These findings suggest targeting may help overcome chemoresistance, necessitating investigation pursuit precision medicine.

Language: Английский