Молекулярно-генетические характеристики пациенток с гиперплазией и полипами эндометрия

Введение.

Одной из актуальных проблем современной медицины являются гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), частота которых в структуре гинекологических заболеваний составляет от 15 до 50% [8, 10, 15, 18, 22]. ГПЭ являются причиной не только снижения качества жизни женщины, но и могут привести к потере репродуктивной функции [3, 16, 20, 21]. А в 20-25% случаев ГПЭ являются основой для формирования злокачественных опухолей эндометрия [1, 2, 12].

Большинство работ, посвященных изучению патогенеза ГПЭ, указывают на нарушения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси с формированием относительной или абсолютной гиперэстрогении, сочетающейся с недостаточностью прогестерона [6]. Однако в последнее время взгляды на патогенез ГПЭ несколько изменились. Работы последних лет доказывают, что в формировании ГПЭ имеют место: гормон-независимая пролиферация [3], воспаление [7, 23], сниженный апоптоз [9, 11], патологический неоангиогенез [10, 17], а также нарушения иммунного статуса в эндометрии [10, 24]. Регуляция данных процессов осуществляется за счет взаимодействия широкого спектра цитокинов: факторов некроза опухолей, хемокинов, факторов роста, интерферонов и др. [4, 13, 23].

Согласно гистологической классификация ВОЗ (1997) выделяют два основных вида гиперпластических процессов эндометрия: полипы эндометрия (ПЭ) и гиперплазия эндометрия (ГЭ). Морфологически полипы эндометрия могут иметь некоторые признаки эндометриальной гиперплазии, но по происхождению они принципиально отличаются от доброкачественной эндометриальной гиперплазии [7].

Цель исследования.

Изучение вовлеченности генов-кандидатов в формирование гиперплазии и полипов эндометрия с использованием биоинформатического анализа.

Материалы и методы.

Осуществлен анализ результатов наблюдений 243 женщин с ГПЭ (с гиперплазией эндометрия (n=69) и с полипами эндометрия (n=174)) и 249 женщин контрольной группы. Женщины с ГПЭ включались в соответствующую группу больных только после подтверждения диагноза, c помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования пациенток. В контрольную группу вошли практически здоровые женщин без гинекологических патологий. Всем больным с ГПЭ и женщинам контрольной группы проводилось генотипирование девяти молекулярно-генетических маркеров: -308 G/A TNFα, +252 A/G Ltα, +36 A/G TNFR1, +1663G/A TNFR2, -403A/G RANTES, A/G I-TAC (rs4512021), +1931А/Т MIP1β, C/G MCP1 (rs2857657), -801G/A SDF1.

Материалом для исследования послужила венозная кровь в объеме 8-9 мл, взятая из локтевой вены пробанда. Выделение геномной ДНК из периферической крови проведено стандартным методом фенол-хлороформной экстракции [19]. Анализ исследуемых локусов осуществлялся методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК с использованием олигонуклеотидных праймеров и зондов.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программных пакетов «STATISTICA for Windows 6.0» и «Microsoft Exсel 2007». Для анализа соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга, использован критерий х2 [5]. Изучение вклада комбинаций генетических полиморфизмов цитокинов в развитие ГПЭ проводили с помощью программного обеспечения APSampler [14].

Результаты исследования и их обсуждение.

В результате проведенного анализа носительства сочетаний аллелей и генотипов исследуемых локусов цитокинов выявлен целый ряд достоверных различий между анализируемыми группами пациенток с ГПЭ и контролем (таблица). В формировании значимых комбинаций генетических вариантов, отличающих пациенток с гиперплазией эндометрия от группы контроля участвуют следующие генетические полиморфизмы: -308 G/ATNFα, +252 A/GLtα,+36 A/GTNFR1, +1663A/GTNFR2, +1931 A/TMIP1β, C/GMCP1 (rs2857657), -801 G/ASDF1 (табл.1). Выявлена наибольшая частота сочетания аллелей -308 ATNFα,+36 GTNFR1, +1663ATNFR2 и +1931 AMIP1β среди пациенток с гиперплазией эндометрия, которая составила 23.33%, тогда как в контрольной группе этот показатель равен 6.90% (р=0.0006, р_c_or =0.009). Такая комбинация генетических вариантов цитокинов служит фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ОR=4.11, 95%CI 1.88-9.01). Установлено, что у женщин с гиперплазией эндометрия, частота сочетания аллелей -308 ATNFα, +36GTNFR1 и +1663 ATNFR2 составила 24.19%, что в 2.84 раза больше по сравнению с группой контроля (8.51%, р=0.0014, р_c_or =0.011). Это сочетание является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ОR=3.43, 95%СI 1.64-7.19). Такое сочетание генетических вариантов наблюдается у 6.75% больных с полипами эндометрия.

Таблица 1

Распространенность сочетаний некоторых аллелей/генотипов генов цитокинов у больных с ГПЭ
в зависимости от их морфологических вариантов (начало)

Table 1

The prevalence of combinations of some alleles / genotypes of cytokine genes in patients with HEP, depending
on their morphological variants (beginning)

Полиморфизмы	Сочетания (аллели/ генотипы)	Контрольная группа (n=248)		Больные с ГПЭ (n= 243)
		n/N	%	с гиперплазией эндометрия (n= 69)			с полипами эндометрия (n= 174)			Различия между больными ГПЭ с гиперплазией эндометрия и с полипами эндометрия χ2 (р), ОR (95% CI)
		n/N	%	n/N	%	Различия с группой контроля р (p_cor)₎, ОR (95% CI)	n/N	%	Различия с группой контроля р (p_cor), ОR (95% CI)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +36 A/G TNFR1 (rs 767455), +1663A/G TNFR2 (rs 1061624), +1931А/Т MIP1β (rs 1719153)	-308 ATNFα совместно с +36 GTNFR1, +1663ATNFR2 и +1931 A MIP1β	16/232	6.90	14/60	23.33	0.0006 (0.009) 4.11 (1.88-9.01)	9/161	5.59	0.76 (12.16) 1.25 (0.51-3.16)	12.92 (0.001)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +36 A/G TNFR1 (rs 767455), +1663A/G TNFR2(rs 1061624)	-308 ATNFα совместно с +36 GTNFR1 и +1663A TNFR2	20/235	8.51	15/62	24.19	0.0014 (0.011) 3.43 (1.64-7.19)	11/163	6.75	0.65 (5.20) 0.78 (0.34-1.77)	11.72 (0.001)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +1663A/G TNFR2 (rs 1061624), +1931А/Т MIP1β (rs 1719153), -801G/A SDF1 (rs 1801157)	-308 ATNFα совместно с +1663ATNFR2, +1931 A MIP1β и -801 G SDF1	23/234	9.83	16/62	25.81	0.0017 (0.027) 3.19 (1.56-6.51)	12/157	7.64	0.58 (9.28) 0.76 (0.34-1.66)	11.57 (0.001)
+252A/G Ltα (rs 909253), +36 A/G TNFR1 (rs 767455), +1931А/Т MIP1β(rs 1719153)	+252 GLtα совместно с +36 GTNFR1 и +1931 AMIP1β	66/240	27.50	31/65	47.69	0.0019 (0.015) 2.40 (1.37-4.22)	50/163	30.68	0.56 (4.48) 1.17 (0.74-1.75)	5.16 (0.023)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +1663A/G TNFR2 (rs 1061624), -801G/A SDF1(rs 1801157)	-308 ATNFα совместно с +1663 ATNFR2 и -801 G SDF1	28/236	11.86	18/64	28.13	0.0021 (0.016) 2.91 (1.48-5.70)	16/170	9.41	0.53 (4.24) 0.77 (0.38-1.54)	11.65 (0.001)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +252A/G Ltα (rs 909253), +1663A/G TNFR2 (rs 1061624)	-308 ATNFα совместно с +252 GLtα и +1663 ATNFR2	28/232	11.86	18/64	28.13	0.0021 (0.016) 2.91 (1.48-5.70)	16/170	9.41	0.53 (4.24) 0.77 (0.38-1.54)	11.65 (0.001)
+252A/G Ltα (rs 909253), +1931А/Т MIP1β (rs 1719153)	+252 GLtα совместно с +1931 AAMIP1β	53/244	21.72	27/67	40.30	0.0022 (0.012) 2.43 (1.37-4.32)	34/170	20.00	0.76 (4.56) 0.90 (0.54-1.50)	9.33 (0.003)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +1663A/G TNFR2 (rs 1061624), +1931А/Т MIP1β (rs 1719153)	-308 ATNFα совместно с +1663ATNFR2 и +1931 A MIP1β	24/235	10.21	16/62	25.81	0.0023 (0.016) 3.06 (1.51-6.21)	15/167	8.98	0.81 (6.48) 0.87 (0.42-1.79)	9.55 (0.003)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +1663A/G TNFR2 (rs 1061624)	-308 ATNFα совместно с +1663ATNFR2	29/238	12.19	18/64	28.13	0.0026 (0.010) 2.82 (1.44-5.51)	17/170	10.00	0.60 (2.40) 0.80 (0.41-1.57)	10.63 (0.002)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +36 A/G TNFR1 (rs 767455), +1931А/Т MIP1β (rs 1719153)	-308 ATNFα совместно с +36 GTNFR1 и +1931 AMIP1β	28/241	11.62	17/65	26.15	0.004 (0.032) 2.69 (1.37-5.31)	18/163	11.04	0.99 (7.92) 0.95 (0.48-1.85)	7.05 (0.009)
+1663A/G TNFR2 (rs 1061624), C/G MCP1 (rs2857657)	+1663 ATNFR2 совместно с CCMCP1	101/239	42.26	39/64	60.94	0.006 (0.036) 2.13 (1.21-3.74)	72/170	42.35	1.00 (6.00) 1.00 (0.66-1.53)	5.72 (0.017)
+252A/G Ltα (rs 909253), +36 A/G TNFR1 (rs 767455)	+252 GLtα совместно с +36 GTNFR1	78/243	32.10	33/67	49.25	0.0077 (0.030) 2.05 (1.18-3.56)	53/166	31.93	1.00 (4.00) 0.99 (0.64-1.55)	5.43 (0.02)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +36 A/G TNFR1 (rs 767455)	-308 ATNFα совместно с +36 GTNFR1	34/244	13.93	18/67	26.87	0.012 (0.04) 2.27 (1.18-4.35)	20/166	12.05	0.69 (2.76) 0.85 (0.45-1.59)	6.63 (0.01)
+252A/G Ltα (rs 909253), +36 A/G TNFR1 (rs 767455)	+252 AALtα совместно с +36 AGTNFR1	59/243	24.28	15/67	22.39	0.87 (7.83) 0.90 (0.45-1.79)	69/166	41.57	0.0001 (0.0009) 2.22 (1.44-3.40)	6.81 (0.01)
+36 A/G TNFR1 (rs 767455), +1931А/Т MIP1β (rs 1719153) C/GMCP1 (rs2857657)	+36 AGTNFR1 совместно с +1931 AMIP1β и CMCP1	97/243	39.92	34/65	52.31	0.10 (1.20) 1.65 (0.92-2.97)	95/163	58.28	0.0002 (0.0024) 2.10 (1.41-3.15)	0.45 (0.50)
+36 A/G TNFR1 (rs 1719153)	+36 AGTNFR1 совместно с +1931 AMIP1β	102/243	41.98	34/65	52.31	0.18 (1.08) 0.52 (0.75-2.72)	98/163	60.12	0.0002 (0.0012) 2.08 (1.39-3.12)	0.87 (0.35)
-308G/A TNFα (rs 1800629), +252A/G Ltα (rs 909253), +36 A/G TNFR1 (rs 767455), -801G/A SDF1 (rs 1801157)	-308 GTNFα совместно с +252 GLtα , +36 A TNFR1 и -801 A SDF1	28/241	11.62	5/67	7.46	0.45 (7.20) 0.61 (0.20-1.76)	6/166	3.62	0.002 (0.032) 0.29 (0.12-0.71)	0.83 (0.36)
+252A/G Ltα (rs 909253), +36 A/G TNFR1 (rs 767455), -801G/A SDF1 (rs 1801157)	+252 GLtα совместно с +36 ATNFR1 и -801 A SDF1	29/242	11.98	5/67	7.46	0.41 (7.20) 0.59 (0.19-1.70)	7/166	4.22	0.004 (0.032) 0.32 (0.14-0.76)	0.47 (0.49)
+36 A/G TNFR1 (rs 767455), A/G I-TAC (rs4512021)	+36 GGTNFR1 совместно с GI-TAC	49/239	20.50	11/66	16.67	0.60 (3.60) 0.78 (0.35-1.67)	17/162	10.49	0.005 (0.030) 0.46 (0.25-0.82)	0.14 (0.29)
+252A/G Ltα (rs 909253), +36 A/G TNFR1 (rs 767455),	+252 AALtα совместно с +36 ATNFR1	91/243	37.45	22/67	32.84	0.06 (0.36) 0.56 (0.31-1.03)	84/166	50.60	0.0056 (0.0336) 1.71 (1.15-2.55)	5.38 (0.02)
+36 A/G TNFR1 (rs 767455),-801G/A SDF1 (rs 1801157)	+36 ATNFR1 совместно с 801 GGSDF1	114/245	46.53	22/67	40.00	0.06 (0.36) 0.56 (0.31-1.03)	99/166	59.64	0.0059 (0.0354) 1.70 (1.14-2.53)	12.69 (0.001)

Обнаружена ассоциация сочетания аллелей -308 A TNF α, +1663A TNFR2, +1931 AMIP1β и -801 GSDF1 с гиперплазией эндометрия. Такая комбинация встречается среди 25,81% больных с гиперплазией эндометрия и у 9.83% женщин контрольной группы (р=0.0017, р_c_or=0.027). Данная комбинация полиморфных вариантов генов цитокинов является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ОR=3.19, 95%CI 1.56-6.51). В группе пациенток с полипами эндометрия данное сочетание аллелей встречалось у 7.64% индивидов (р=0.58 при сравнении с контрольной группой и χ²=11.57, р=0.001 при сравнении с больными с гиперплазией эндометрия).

Выявлены достоверные различия в концентрациях сочетания трех генетических маркеров +252 GLtα, +36 GTNFR1 и +1931 A MIP1β между больными с гиперплазией эндометрия (47.69%) и контрольной группой (27.50%). Такое сочетание аллелей является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (р=0.0019, p_c_or=0.015, ОR= 2.40, 95%CI 1.37-4.22). У пациенток с полипами эндометрия частота данной комбинации генетических вариантов составила 30.68%, что соответствует аналогичному показателю контрольной группы (р=0.56) и значительно ниже этого показателя среди больных с гиперплазией эндометрия (χ2=5.16, р=0.023).

Установлено, что сочетание аллелей -308 ATNFα, +1663 ATNFR2 и -801 GSDF1 встречается у 28.13% пациенток с гиперплазией эндометрия, что в 2.37 раза превышает аналогичный показатель группы контроля (11.86%) и в 2.99 раза больше значения соответствующего показателя группы пациенток с полипами эндометрия (9.41%, χ²=11.65, р=0.001). Следует отметить, что такое сочетание аллелей является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (р=0.0021, pcor=0.016, ОR= 2.91, 95%CI 1.48-5.70).

Зарегистрированы различия в концентрациях сочетаний аллелей -308 ATNFα, +252 GLtα и +1663 ATNFR2 между группой больных с гиперплазией эндометрия и контрольной группой. Это сочетание наблюдается среди 28,13% пациенток с гиперплазией эндометрия, тогда как в группе контроля частота данной комбинации составила 11.86% (р=0.0021, p_c_or=0.016). Такая комбинация генетических вариантов цитокинов служит фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ОR=2.91, 95%CI 1.48-5.70). Такое сочетание встречается у 9.41% пациенток с полипами эндометрия.

Комбинация генетических факторов, которая наблюдается у 40.30% больных с гиперплазией эндометрия и у 21.72% женщин контрольной группы, включает сочетание двух генетических маркеров: +252 GLtα и +1931 AAMIP1β (p=0.0022, р_c_or =0.012). Данное сочетание является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ОR=2.43, 95%CI 1.27-4.32). Следует отметить, что это сочетание встречается среди 20.00% пациенток с полипами эндометрия, что достоверно меньше показателя группы больных с гиперплазией эндометрия (40.30%, χ²=9.33, р=0.003) и аналогично данным группы контроля (21.72%, χ²=0.76, р=4.56).

Сочетание аллелей -308 ATNFα,+1663ATNFR2 и +1931 A MIP1β встречается у 25.81% пациенток с гиперплазией эндометрия, что в 2.53 раза превышает аналогичный показатель группы контроля (10.21%, р=0.0023, р_c_or =0.016) и в 2.87 раз больше значения соответствующего показателя группы пациенток с полипами эндометрия (8.98%, χ²=9.55, р=0.003). Такое сочетание аллелей является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ОR=3.06, 95%CI 1.51-6.21).

Также выявлена «рисковая» комбинация аллелей -308 ATNFα и +1663ATNFR2, которая встречалась у 28.13% больных с гиперплазией эндометрия и среди 12.19% женщин контрольной группы (р_c_or =0.010, ОR=2.82, 95% CI 1.44-5.51). Это сочетание генетических вариантов цитокинов наблюдалось среди 10.00% женщин с полипами эндометрия, что соответствует аналогичному показателю контрольной группы (р=0.60) и значительно ниже данного показателя среди больных с гиперплазией эндометрия (χ2=10.63, р=0.002).

Выявлена ассоциация сочетания аллелей -308 ATNFα, +36 GTNFR1 и +1931 AMIP1β с формированием гиперплазии эндометрия. Эта комбинация встречается среди 26.15% больных с гиперплазией эндометрия и у 11.62% женщин контрольной группы (р_c_or =0.032). Такая комбинация генетических вариантов цитокинов является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ОR=2.69, 95%CI 1.37-5.31). Среди пациенток с полипами эндометрия данное сочетание аллелей встречалось у 11.04% индивидов (р=0.99 при сравнении с контрольной группой и χ²=7.05, р=0.009 при сравнении с больными с гиперплазией эндометрия).

Установлены различия в частоте сочетания аллеля +36 A TNFR1 с генотипом CCMCP1 между группой больных с гиперплазией эндометрия и контрольной группой. Частота этой комбинации генетических вариантов в контрольной группе составила 42.26%, тогда как среди пациенток с ГПЭ данный показатель равен 60.94% (р=0.006, р_c_or =0.036). Такое сочетание является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ОR=2.13, 95%, CI 1.21-3.74). Следует отметить, что это сочетание встречается среди 42.35% пациенток с полипами эндометрия, что достоверно меньше показателя группы больных с гиперплазией эндометрия (60.94%, χ²=5.72, р=0.017) и аналогично данным среди женщин контрольной группы (42.26%, р=1.00).

Зарегистрированы достоверные различия в концентрации сочетания двух генетических маркеров +252 GLtα и +36 GTNFR1 между больными с гиперплазией эндометрия (49.25%) и контрольной группой (32.10%). Это сочетание аллелей является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (р=0.0077, p_c_or=0.030, ОR=2.05, 95%CI 1.18-3.56). Среди пациенток с полипами эндометрия частота данной комбинации генетических вариантов составила 31.93%, что соответствует аналогичному показателю контрольной группы (р=1.00) и достоверно ниже данного показателя среди больных с гиперплазией эндометрия (χ²=5.43, р=0.02).

Показано, что у женщин с гиперплазией эндометрия, частота сочетания -308 ATNFα и +36 GTNFR1 составила 26.87%, что в 1.93 раза больше по сравнению с контрольной группой (13.93%, р=0.012, р_со_r=0.04). Это сочетание является фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ОR=2.27, 95%СI 1.18-4.35). Это сочетание генетических вариантов наблюдается у 12.05% больных с полипами эндометрия.

Наряду с этим, при анализе носительства сочетаний генетических вариантов цитокинов, установлен ряд достоверных отличий между группой пациенток с полипами эндометрия и контролем. В формировании значимых комбинаций генетических вариантов, отличающих больных с полипами эндометрия от контрольной группы участвуют следующие генетические полиморфизмы: -308 G/ATNFα,+252 A/GLtα, +36 A/GTNFR1, A/GI-TAC (rs4512021), +1931А/Т MIP1β, C/GMCP1 (rs2857657), -801G/ASDF1 (см. табл.).

Так, сочетание генотипов +252 AALtα и +36 AGTNFR1 выявлено среди 41.57% пациенток с полипами эндометрия, что в 1.71 раза больше аналогичного показателя контрольной группы (24.28%, р=0.0001, р_c_or =0.0009) и в 1.86 раза больше соответствующего показателя группы пациенток с гиперплазией эндометрия (22.39%, χ²=6.81, р=0.01). Такое сочетание генотипов служит фактором риска развития полипов эндометрия (ОR=2.22, 95%СI 1.44-3.40).

Установлены достоверные различия в частоте сочетания генотипа +252 AALtα с аллелем +36 ATNFR1 между группой пациенток с полипами эндометрия и контрольной группой. Частота этой комбинации генетических вариантов в группе контроля составила 37.45%, тогда как среди пациенток с полипами эндометрия данный показатель равен 50.60% (р=0.0056, р_c_or =0.0336). Такое сочетание является фактором риска развития полипов эндометрия (ОR=1.71, 95%CI 1.15-2.55). Следует отметить, что это сочетание встречается среди 32.84% женщин с гиперплазией эндометрия, что достоверно ниже соответствующего показателя в группе больных с полипами эндометрия (50.60%, χ²=5.38, р=0.02) и аналогично данным среди женщин контрольной группы (37.45%, р=0.06).

Также выявлено сочетание генетических вариантов цитокинов +36 ATNFR1 и -801 GGSDF1, которое служит фактором риска развития полипов эндометрия (ОR=1.70, 95%CI 1.14-2.53). Частота этого сочетания среди пациенток с полипами эндометрия составила 59.64%, а в группе контроля данный показатель ровнялся 46.53% (р=0.0059, р_c_or =0.0354). Данное сочетание было зарегистрировано среди 40.00% больных с гиперплазией эндометрия, что достоверно отличается от аналогичного показателя среди пациенток с полипами эндометрия (59.64%, χ2=12.69 р=0.001).

Следует отметить, что сочетания генетических вариантов цитокинов +36 AG TNFR1, +1931 A MIP1β и C MCP1; +36 AG TNFR1 и +1931 А MIP1β; -308 G TNFα, +252 G Ltα, +36 A TNFR1 и -801 A SDF1; +252 G Ltα и -801 A SDF1; +36 GG TNFR1 и G I-TAC не являются «специфическими» маркерами развития полипов эндометрия, так как хотя их частоты среди женщин с полипом эндометрия и превышают соответствующие показатели индивидуумов контрольной группы (р_c_or < 0.03-0.001), однако они не отличаются (р>0.05) от аналогичных данных пациенток с гиперплазией эндометрия.

Заключение.

В результате проведенного исследования, выявлены сочетания генетических вариантов исследуемых цитокинов, ассоциированные с определенными морфологическими формами гиперпластических процессов эндометрия. Факторами риска развития гиперплазии эндометрия служат следующие сочетания генетических вариантов: -308 ATNFα,+36 GTNFR1, +1663ATNFR2 и +1931 AMIP1β (ОR=4.11); -308 ATNFα, +36GTNFR1 и +1663 ATNFR2 (ОR=3.43); -308 ATNFα, +1663ATNFR2, +1931 AMIP1β и -801 GSDF1 (ОR=3.19); -308 ATNFα, +1663ATNFR2, +1931 AMIP1β и -801 GSDF1 (ОR=3.19); +252 GLtα, +36 GTNFR1 и +1931 A MIP1β (ОR= 2.40); -308 ATNFα, +1663 ATNFR2 и -801 GSDF1 (ОR= 2.91); -308 ATNFα, +252 GLtα и +1663 ATNFR2 (ОR= 2.91); +252 GLtα и +1931 AAMIP1β (ОR=2.43); -308 ATNFα,+1663ATNFR2 и +1931 A MIP1β (ОR=3.06); -308 ATNFα и +1663ATNFR2 (ОR=2.82); -308 ATNFα, +36 GTNFR1 и +1931 AMIP1β (ОR=2.69); +1663 ATNFR2 и CCMCP1(ОR=2.13); +252 GLtα и +36 GTNFR1 (ОR= 2.05); -308 ATNFα и +36 GTNFR1 (ОR=2.27). Выявлено, что генетическими факторами риска развития полипов эндометрия являются следующие сочетания генетических маркеров: +252 AALtα и +36 AGTNFR1 (ОR=2.22); +252 AALtα и +36 ATNFR1 (ОR=1.71); +36 ATNFR1 и -801 GGSDF1 (ОR=1.70). Обращает на себя внимание тот факт, что генетические полиморфизмы +252 A/GLtα, +36 A/GTNFR1 и -801G/ASDF1 принимают участие в формировании, как полипов эндометрия, так и гиперплазии эндометрия.

Список литературы

Доброхотова Ю.Э. Методы лечения атипической гиперплазии эндометрия // Лечебное дело. 2011. N 1. С. 71-79.

Запорожан В.Н., Татарчук Т.Ф., Дубинина В.Г., Косей Н.В. Современная диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия // Репродуктивная эндокринология. 2012. N 1. С. 5-12.

Киселев В.И. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика // Москва: Медпрактика-М, 2011. 467 с.

Лысенко О.В. Новые подходы к терапии гиперпластических процессов и полипов эндометрия // Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10, N 4. С. 125-129.

Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных: применение пакета прикладных программ STATISTICA // Москва: Медиа Сфера, 2006. 305 с.

Сидорова И., Унанян А., Власов Р., Евтина И., Карпов Д. Гиперпластические процессы эндометрия: особенности клиники и терапии // Врач. 2011. N 6. С. 58-60.

Стрижаков А.Н. Доброкачественные заболевания матки // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 281 с.

Ткаченко Л.В., Свиридова Н.И., Исаева Л.В., Богатырева Л.Н. Комбинированный метод лечения рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом // Уральский медицинский журнал. 2011. N 4(82). С. 72-75.

Чернуха Г.Е. Экспрессия генов, регулирующих апоптоз, при разных типах гиперплазии эндометрия и эндометриоидной карциноме / Г.Е. Чернуха, М.Р. Думановская, О.В. Бурменская, Е.С. Шубина, Е.А. Коган, Д.Ю. Трофимов // Акушерство и гинекология. 2013. N 1. С. 63-69.

Шешукова Н.А. Гиперпластические процессы эндометрия: особенности пролиферативной активности при сочетании с хроническим эндометритом // Акушерство, гинекология и репродукция. 2011. N 3. С. 10-15.

Chandra V., Fatima I., Saxena R., Kitchlu S., Sharma S., Hussain M., Hajela K., Bajpai P., Dwivedi A. Apoptosis induction and inhibition of hyperplasia formation by 2-[piperidinoethoxyphenyl]-3-[4-hydroxyphenyl]-2H-benzo(b)pyran in rat uterus // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 205(4). P. 362.

Daya D. Endometrial hyperplasia and carcinoma with superimposed secretory changes: a double whammy // Int. J. Gynecol. Pathol. 2014. Vol. 33(2). P. 105-106.

Eritja N., Mirantes C., Llobet D., Yeramian A., Bergadà L., Dosil M., Domingo M., Matias-Guiu X., Dolcet X. Long-term estradiol exposure is a direct mitogen for insulin/EGF-primed endometrial cells and drives PTEN loss-induced hyperplasic growth // Am. J. Pathol. 2013. Vol. 183(1). P. 277-287.

Favorov A., Lvovs D., Speier W., Parmigiani G., Ochs M. OnionTree XML: A Format to Exchange Gene-Related Probabilities // J. Biomol. Struct. Dyn. 2010. Vol. 29(2). P. 417-423.

Giuntoli R.L., Gerardi M.A., Yemelyanova A.V., Ueda S.M., Fleury A.C., Diaz-Montes T.P., Bristow R.E. Stage Inoninvasive andminimallyinvasive uterine serous carcinoma: comprehensive staging associated with improved survival // Int. J. Gynecol. Cancer. 2012. Vol. 22(2). P. 273-279.

Goncharenko V.M., Beniuk V.A., Kalenska O.V., Demchenko O.M., Spivak M.Y., Bubnov R.V. Predictive diagnosis of endometrial hyperplasia and personalized therapeutic strategy in fertile age women // EPMA J. 2013. Vol. 4(1). P. 24.

Hvingel B., Lieng M., Roald B., Оrbo A. Vascular markers CD31, CD34, actin, VEGFB, and VEGFR2, are prognostic markers for malignant development in benign endometrial polyps // Open J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 2(1). P. 18-26.

Lacey Jr.J.V., Sherman M.E., Rush B.B., Ronnett B.M., Ioffe O.B., Duggan M.A., Glass A.G., Richesson D.А., Chatterjee N., Langholz B. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28(5). P. 788-792.

Miller B. A potential prognostic factor in adenocarcinoma of the endometrium // Gynecol. Oncol. 1994. Vol. 54(2). P. 137-141.

Munro M.G., Dickersin K., Clark M.A., Langenberg P., Scherer R.W., Frick K.D. The Surgical Treatments Outcomes Project for Dysfunctional Uterine Bleeding: summary of an Agency for Health Research and Quality-sponsored randomized trial of endometrial ablation versus hysterectomy for women with heavy menstrual bleeding // Menopause. 2011. Vol. 18(4). P. 445-452.

Trimble C.L., Method M., Leitao M., Lu K., Ioffe O., Hampton M., Robert H., Zaino R., Mutter G.L. Management of endometrial precancers // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 120(5). P. 1160-1175.

Truskinovsky A.M. Hyperplasia and carcinoma in secretory endometrium: a diagnostic challenge // Int. J. Gynecol. Pathol. 2014. Vol. 33(2). P. 107-113.

Wang T., Rohan T.E., Gunter M.J., Xue X., Wactawski-Wende J., Rajpathak S.N., Cushman M., Strickler H.D., Kaplan R.C., Wassertheil-Smoller S., Scherer P.E. A prospective study of inflammation markers and endometrial cancer risk in postmenopausal hormone nonusers // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011. Vol. 20(5). P. 971-977.

Witkiewicz A.K., McConnell T., Potoczek M., Emmons R.V., Kurman R.J. Increased natural killer cells and decreased regulatory T cells are seen in complex atypical endometrial hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with progestins // Hum. Pathol. 2010. Vol. 41(1). P. 26-32.

Abstract