Loading...
Loading...

Современное понимание функции и дисфункции эндотелия сосудов. Обзор литературы Creative Commons

Link for citation this article Add this article in bookmark list
Юпатов Е.Ю., КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань, Россия
Тимошкова Ю.Л., Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Курманбаев Т.Е. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Русский медицинский журнал (РМЗ), Journal Year: 2022, Volume and Issue: №3, P. 20 - 23

Published: March 1, 2022

This article is published under the license License

Loading...
Link for citation this article Related Articles

Abstract

У человека и животных основную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности организма играет уровень метаболизма в тканях, который напрямую зависит от скорости кровотока. Эндотелиальные клетки образуют внутреннюю оболочку сосудов и играют важную роль в процессе тканевого дыхания и метаболизма. Они обладают уникальной способностью к репарации и активно участвуют в процессе неоангиогенеза на протяжении всей жизни. Разные типы эндотелиальных клеток обладают метаболическими свойствами, которые определяют их функцию в ангиогенезе при стимуляции факторами роста. Гипоксия является одним из основных стимуляторов ангиогенеза, что занимает важное место в патогенезе атеросклероза и злокачественных новообразований. Чувствительность к повреждающим факторам обусловливает развитие дисфункции эндотелия с увеличением проницаемости сосудистой стенки и индукции синтеза цитокинов и молекул адгезии, созданием протромботической среды, дедифференциацией клеток, что в итоге приводит к нарушению функции органа. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в ряде патологических состояний, например преэклампсии, атеросклероза, а также осложнений COVID-19. В обзоре приводятся современные данные об особенностях метаболизма эндотелия, участии последнего в ангиогенезе, а также роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе COVID-19.

Keywords

Новая коронавирусная инфекция, ангиогенез, гликолиз, эндотелий, дисфункция эндотелия, гипоксия


Введение


Эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса в норме и при различных заболеваниях. Под термином «функция эндотелия» принято подразумевать регуляцию капиллярного кровотока, осуществляемую за счет динамической смены фаз вазоконстрикции и вазодилатации сосудов резистивного типа в соответствии с потребностями клеточного обмена веществ [1, 2], соответственно, «дисфункция эндотелия» — это нарушение регуляции динамической реакции сосудов в ответ на соответствующие раздражители. Дисфункция эндотелия лежит в основе множества патологических состояний, таких как атеросклероз, артериальная гипертензия, преэклампсия [1–3].


Эндотелиальные клетки (ЭК) являются клетками внутренней оболочки сосудов и играют важную роль в процессе тканевого дыхания и метаболизма. Нормальные ЭК взрослого человека остаются в основном неподвижными, но могут быстро активироваться в ответ на травму или патологические состояния, когда требуется ангиогенез [4]. Ангиогенез регулируется тремя основными подтипами ЭК, которые выполняют специализированные задачи: клетки, инициирующие ангиогенез, которые направляют рост сосудистого отростка в ответ на факторы роста; стеблевые клетки, которые разрастаются и удлиняют росток; покоящиеся клетки, которые присутствуют в новообразующихся сосудах и регулируют сосудистый гомеостаз и функцию эндотелиального барьера [5, 6]. В обзоре представлены данные литературы о функции и дисфункции ЭК. Нами проведен поиск и анализ опубликованных полнотекстовых обзорных и оригинальных статей на иностранном (английском) и русском языках с использованием баз данных eLIBRARY.RU, Google Scholar, Web of Science, Scopus и PubMed за период с 2004 по 2021 г. Приоритет отдавался оригинальным статьям, посвященным исследованиям состояния эндотелия, а также его изменениям при различных заболеваниях у людей. Для поиска были использованы следующие ключевые слова: эндотелий, дисфункция эндотелия, физиология эндотелия.


Процесс неоваскулогенеза


Сосудистая сеть раньше всех остальных органов формируется в процессе онтогенеза и впоследствии созревает в замкнутую сложную систему сосудов различного диаметра. Все органы и ткани организма, за исключением хрящевой ткани и роговицы, зависят от тока крови, необходимого для осуществления процессов жизнедеятельности [4, 7].


Процесс васкулогенеза начинается на раннем этапе развития эмбриона. Мезодермальные ангиобласты объединяются с образованием примитивных сосудистоподобных трубок, лишенных стенки, также в процессе первичного ангиогенеза принимают участие гемангиобласты, впоследствии дифференцирующиеся в эндотелиальные и гемопоэтические клетки [8, 9].


Последующее ремоделирование сосудистого русла достигается двумя механизмами: инвагинацией и прорастанием сосудов. Инвагинация приводит к расширению капиллярного русла за счет «разделения» капилляра на два соседних сосуда, при этом противоположные стенки первичного сосуда выступают в его просвет, происходит контакт ЭК друг с другом, чтобы сформировать локальный эндотелиальный бислой, с имеющимися связями между ЭК. Перициты и миофибробласты покрывают образовавшийся полый транскапиллярный столб, который увеличивается по окружности, разделяя капилляр на два параллельных сосуда [10].


Прорастание сосудов возникает в результате увеличивающейся потребности тканей в кислороде, что стимулирует выработку факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), факторов роста фибробластов и других проангиогенных факторов. VEGF стимулируют рецепторы на поверхности эндотелия, в результате чего развивается локальная релаксация сосуда, происходит разрушение контактов между эндотелиоцитами, отделение перицитов и разрушение базальной мембраны. Далее происходит миграция клеток эндотелия и удлинение будущего сосудистого ростка. При этом дифференцируются концевые и стеблевые ЭК [11].


Несмотря на то, что процесс прорастания происходит из ЭК одного и того же сосуда, концевые и стеблевые клетки в формирующемся сосуде различаются как функционально, так и морфологически. Концевые клетки имеют многочисленные филоподии и выступы, соответствующие их высокоподвижному поведению, тогда как у стеблевых клеток относительно мало филоподий [12].


Интересно, что ЭК, являющаяся клеткой-инициатором прорастания, «навязывает» фенотип клеткам посредством экспрессии лиганда Notch Delta-like 4 (Dll4). В соседних ЭК Dll4 связывает рецепторы Notch, вызывая высвобождение внутриклеточного домена Notch и управление экспрессией рецептора VEGF1 (VEGFR1) [13], на фоне снижения экспрессии VEGFR2. Повышенное соотношение VEGFR1/VEGFR2 снижает чувствительность ЭК к VEGF и «навязывает» фенотип стеблевых клеток [14].


Особенности метаболизма эндотелиальных клеток


В метаболизме ЭК основную роль занимает процесс гликолиза, который имеет ряд преимуществ перед окислительным фосфорилированием: во-первых, высокая скорость гликолиза поддерживает продукцию лактата, который функционирует как проангиогенная сигнальная молекула [15, 16]. Во-вторых, активные формы кислорода сохраняются на минимальном уровне, тогда как количество кислорода, доступного для передачи тканям, остается на достаточном уровне [17]; в-третьих, зависимость от гликолиза создает предпосылки для прорастания ЭК в бессосудистую, гипоксическую среду, где уровни интерстициальной глюкозы не ограничивают скорость процесса [18, 19].


Активность процесса гликолиза напрямую зависит от стимуляции VEGF, которые способны повышать уровень экспрессии переносчика глюкозы 1 и гликолитических ферментов, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) A и бифункциональная 6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза-3 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3, PFKFB3). Последняя является регулятором гликолиза и использует свою киназную активность (которая в 700 раз превышает фосфатазную активность) для выработки фруктозо-2,6-бисфосфата, который аллостерически активирует ограничивающий скорость гликолитический фермент фосфофруктокиназу-1. Несмотря на то, что генетически обусловленный дефицит или химическое ингибирование PFKFB3 лишь частично (на 40%) снижает гликолиз, этого достаточно, чтобы существенно нарушить прорастание ЭК in vitro, а также ветвление и разрастание сосудов in vivo [20–22]. В зрелом эндотелии наблюдается снижение активности гликолиза и уменьшение количества митохондрий, что обусловливает функциональный покой эндотелия [23].


Следует отметить, что количество митохондрий в эндотелии составляет примерно 2–6%, при этом в гепатоцитах их содержится 28%. Однако при переходе из состояния покоя в ангиогенез потребление кислорода в ЭК усиливается в 3 раза [24]. При этом работа митохондрий эндотелия согласуется с эффектом Крэбтри, при котором более низкие уровни глюкозы (~1 ммоль/л) вызывают усиление митохондриального дыхания с противоположными эффектами (ингибирование роста и снижение дыхания) при высоких уровнях глюкозы [25].


Особенности обмена липидов в эндотелиальных клетках


Эндотелиальные клетки не только способны накапливать липиды, но также самостоятельно их синтезировать. Поскольку ферменты синтеза триглицеридов находятся в эндоплазматическом ретикулуме, образование липидных капель de novo предположительно происходит в его мембране. При необходимости липиды гидролизируются с образованием жирных кислот при участии триглицеридлипазы жировой ткани, гормоночувствительной липазы и моноглицеридлипазы [26]. Кавеолины (Cav-1–3) представляют собой белки оболочки, управляющие биогенезом кавеол, т. е. микродоменов липидных рафтов с колбообразной структурой выпячивания 60–100 нм. Потеря эндотелиального Cav-1 нарушает образование липидных капель за счет усиленного липолиза под влиянием гормоночувствительной липазы, что, возможно, объясняет, почему мыши с дефицитом Cav-1 защищены от атеросклероза [27]. Образование липидных капель в ЭК необходимо для предотвращения липотоксичности, обеспечения процесса β-окисления жирных кислот для снижения интенсивности процесса гликолиза и высвобождения жирных кислот из ЭК в соседние периваскулярные клетки [26].


Таким образом, ЭК принимают активное участие в обмене липидов: синтез липидов в ЭК необходим для их миграции, ингибирование ацетил-КоА-карбоксилазы сдвигает липидный состав мембран ЭК в сторону увеличения уровня полиненасыщенных жирных кислот, что снижает текучесть мембран, образование филоподий и миграцию ЭК [28]. Наличие липидов в ЭК способно вызвать дисфункцию эндотелия: окисленные фосфолипиды, увеличивают секрецию пуринов, при этом для поддержания клеточного уровня АТФ ЭК увеличивают синтез глицина посредством регуляции митохондриальной метилентетрагидрофолат дегидрогеназы/циклогидролазы [29]. ЭК транспортируют липиды в другие клетки. При этом важное значение в этом процессе имеет транслоказа жирных кислот FAT/CD36, отвечающая за перенос жирных кислот через клеточную мембрану. Внутри ЭК липиды находятся либо в свободном состоянии в виде жирных кислот, либо связаны с белками, связывающими жирные кислоты, которые транспортируют жирные кислоты к местам назначения [30].


Таким образом, эндотелий сосудов играет жизненно важную и повсеместную роль в сосудистом гомеостазе, регулируя транспорт клеток, питательных веществ и метаболитов между кровотоком и подлежащими тканями. Сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, курение способны вызывать дисфункцию эндотелия, проявлением которой могут быть: повреждение и утрата целостности с увеличением проницаемости сосудистой стенки, индукция синтеза цитокинов и молекул адгезии, метаболические нарушения, создание протромботической среды, дедифференциация клеток [31].


Функционирование эндотелия в условиях гипоксии


При тканевой гипоксии увеличивается экспрессия факторов, индуцируемых гипоксией (hypoxia-inducible factors, HIF-факторы), за счет пролилгидроксилазы (prolyl hydroxylase domain, PHD). PHD необходим кислород для гидроксилирования субъединицы HIFa. Во время гипоксии PHD теряет способность гидроксилировать HIF из-за их ферментативной зависимости от кислорода, и потеря этого механизма деградации приводит к активации HIF-опосредованной программы транскрипции, которая включает в себя индукцию ангиогенеза, метаболизма глюкозы и рассматривается как важный фактор в развитии злокачественных опухолей. HIF транскрипционно функционирует как гетеродимер, состоящий из субъединиц HIFa и HIFbs, который связывается с элементом ответа на гипоксию в промоторе генов-мишеней. В большинстве типов клеток HIF-1 экспрессируется при острой гипоксии. Переход от HIF-1 к HIF-2 наблюдается в случае хронизации процесса гипоксии, несмотря на то, что большинство генов регулируется и тем и другим фактором одновременно [32]. HIF-2α увеличивает экспрессию тирозинфосфатазы, что, в свою очередь, снижает фосфорилирование V-кадерина, поддерживая целостность связи, и предотвращает потерю барьерной функции эндотелия [33]. Экспрессия HIF-1α в альвеолярных ЭК усиливает реакцию воспаления и способствует клеточноопосредованному воспалению с активацией CD4+ и CD8+, а также увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ) 2 и фактора некроза опухоли-α, которые подавляют CD55, в результате чего происходит усиление комплемент-ассоциированного повреждения эндотелия [34]. Кроме того, HIF-1α миелоидных клеток является ключевым фактором активации клеток в условиях гипоксии и воспаления за счет модуляции клеточной энергетики, активации гликолитических ферментов и транспортеров глюкозы, что позволяет генерировать АТФ в условиях гипоксии и предотвращать апоптоз клеток врожденного иммунитета. Однако при хронических инфекциях HIF-1α предотвращает чрезмерное рекрутирование лимфоцитов в интерстиций легких и иммунопатологические последствия для организма хозяина [35]. Увеличение количества циркулирующих ЭК-предшественников положительно коррелирует с выживаемостью пациентов [36].


Повреждение эндотелия при COVID-19


Исходное повреждение эндотелия обнаруживается у пациентов с сахарным диабетом и ожирением за счет повышения содержания адипокинов в плазме: этот эффект связан с активацией на фоне воспаления криопирина и аутокринной продукцией ИЛ-1β [37]. Присоединение инфекции усиливает имеющееся повреждение эндотелия, что вызывает избыточное образование тромбина и снижение фибринолиза [38, 39]. Тромбин способствует дальнейшему повреждению эндотелия, которое можно предотвратить in vitro с помощью агонистов хемокинового (мотив С-Х-С) рецептора-4 (CXCR4), таких как убиквитин [40]. Более того, гипоксия может привести к увеличению экспрессии HIF-1α и гиперкоагуляции [41]. Таким образом, у пациентов с пневмонией COVID-19 регистрируется более высокая частота тромботических эпизодов, в то время как повышенная проницаемость сосудов, по-видимому, тесно связана с повышенным тромбозом. В частности, у пациентов с пневмонией и органной недостаточностью повышенная проницаемость сосудов сильно коррелировала с тяжелой лимфопенией [42].


При проведении КТ органов грудной клетки у пациентов с COVID-19 обнаружено более раннее появление интерстициального отека легких по сравнению с пациентами, имеющими острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с последующим присоединением альвеолярного отека, что ставит под сомнение сходство повреждения легких при COVID-19 и ОРДС. При патогистологическом исследовании образцов легочной ткани, взятых у пациентов, умерших от COVID-19, обнаруживается диффузный микроциркуляторный и макрососудистый тромбоз, что не характерно для ОРДС [43]. При этом признаков васкулита и ДВС-синдрома не наблюдается: количество антитромбина-III, фибриногена и уровень тромбоцитов незначительно снижаются на ранних этапах заболевания, в то время как уровень D-димера прогрессивно увеличивается и является прогностическим признаком тяжелого течения COVID-19 [44].


Апоптоз клеток эндотелия сосудов легких может быть также вызван наличием хронического воспаления, например при хронической обструктивной болезни легких, или остро возникать на фоне ОРДС; в последнем случае он активируется киназой Брутона, ИЛ-17. На фоне повреждения эндотелия наблюдается выделение ЛДГ в кровь апоптозными ЭК [45]. Апоптоз клеток эндотелия также может возникать на фоне вирусных инфекций путем аутофагии, которая индуцируется НАДФН-оксидазой-2 [46]. Кроме того, эндотелий лимфатических сосудов легких наиболее чувствителен к окислительному стрессу, и при инфицировании SARS-CoV-2 именно эта популяция клеток подвергается наибольшему повреждению [47].


До настоящего времени остается спорным вопрос участия тромбоцитов в процессе повреждения эндотелия при COVID-19. Известно, что низкое количество тромбоцитов увеличивает в 5 раз смертность от COVID-19, хотя опуб­ликованные показатели неоднородны. Чаще у пациентов с COVID-19 наблюдается увеличение уровня тромбоцитов, что, вероятно, связано с повышением содержания в сыворотке тромбопоэтина на фоне пневмонии [48–50].


Заключение


Пандемия COVID-19 заставила обратить более пристальное внимание на изучение свойств эндотелия и предоставить практическому здравоохранению инструменты для патогенетически обоснованной терапии заболеваний, связанных с патологией эндотелия. Представленный обзор данных литературы позволяет еще раз обозначить проблему эндотелиальной дисфункции, увидеть, что эндотелий является уникальной структурой, регулирующей деятельность всего макроорганизма, а нарушение функции ЭК является важным патогенетическим механизмом, лежащим в оcнове генеза различных заболеваний. Несмотря на то, что имеются сведения о маркерах дисфункции эндотелия, таких как HIF, VEGF, на наш взгляд, необходим дальнейший поиск новых маркеров, применимых в рутинной клинической практике. Безусловно важным направлением выступает поиск терапевтических стратегий коррекции эндотелиальной дисфункции.





 



Литература


 


1. Шабров А.В., Апресян А.Г., Добкес А.Л. и др. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016;12(6):733–742. [Shabrov A.V., Apresyan A.G., Dobkes A.L. et al. Current methods of endothelial dysfunction assessment and their possible use in the practical medicine. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016;12(6):733–742 (in Russ.)]. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-6-733-742.
2. Акимцева Е.А., Котовщикова Е.Ф. Маркеры эндотелиальной дисфункции как предикторы развития ретромбозов коронарных стентов. Фундаментальные исследования. 2012;2(8):271–273. [Akimtseva Ye.A., Kotovshchikova Ye.F. Markers of endothelial dysfunction as predictors of coronary stent rethrombosis. Fundamental’nyye issledovaniya. 2012;2(8):271–273 (in Russ.)].
3. Boeldt D.S., Bird I.M. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia. J Endocrinol. 2017;232(1):R27–R44. DOI: 10.1530/JOE-16-0340.
4. Potente M., Gerhardt H., Carmeliet P. Basic and therapeutic aspects of angiogenesis. Cell. 2011;146(6):873–887. DOI: 10.1016/j.cell.2011.08.039.
5. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease, and medicine. Nature. 2005;438(7070):932–936. DOI: 10.1038/nature04478.
6. Mazzone M., Dettori D., de Oliveira R.L. et al. Heterozygous deficiency of PHD2 restores tumor oxygenation and inhibits metastasis via endothelial normalization. Cell. 2009;136(5):839–851. DOI: 10.1016/j.cell.2009.01.020.
7. Wilting J., Chao T.I. Integrated vascular anatomy. In: PanVascular Medicine. Edited by Lanzer P. Berlin: Springer; 2015:193–241. DOI: 10.1007/978-3-642-37078-6_252.
8. Ferguson J.E. 3rd, Kelley R.W., Patterson C. Mechanisms of endothelial differentiation in embryonic vasculogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(11):2246–2254. DOI: 10.1161/01.ATV.0000183609.55154.44.
9. Patel-Hett S., D’Amore P.A. Signal transduction in vasculogenesis and developmental angiogenesis. Int J Dev Biol. 2011;55(4–5):353–363. DOI: 10.1387/ijdb.103213sp.
10. Makanya A.N., Hlushchuk R., Djonov V.G. Intussusceptive angiogenesis and its role in vascular morphogenesis, patterning, and remodeling. Angiogenesis. 2009;12(2):113–123. DOI: 10.1007/s10456-009-9129-5.
11. Wacker A., Gerhardt H. Endothelial development taking shape. Curr Opin Cell Biol. 2011;23(6):676–685. DOI: 10.1016/j.ceb.2011.10.002.
12. Gerhardt H., Golding M., Fruttiger M. et al. VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia. J Cell Biol. 2003;161(6):1163–1177. DOI: 10.1083/jcb.200302047.
13. Funahashi Y., Shawber C.J., Vorontchikhina M. et al. Notch regulates the angiogenic response via induction of VEGFR-1. J Angiogenes Res. 2010;2(1):3. DOI: 10.1186/2040-2384-2-3.
14. Phng L.K., Gerhardt H. Angiogenesis: a team effort coordinated by notch. Dev Cell. 2009;16(2):196–208. DOI: 10.1016/j.devcel.2009.01.015.
15. Hunt T.K., Aslam R.S., Beckert S. et al. Aerobically derived lactate stimulates revascularization and tissue repair via redox mechanisms. Antioxid Redox Signal. 2007;9(8):1115–1124. DOI: 10.1089/ars.2007.1674.
16. Sonveaux P., Copetti T., De Saedeleer C.J. et al. Targeting the lactate transporter MCT1 in endothelial cells inhibits lactate-induced HIF-1 activation and tumor angiogenesis. PloS One. 2012;7(3):e33418. DOI: 10.1371/journal.pone.0033418.
17. Eelen G., de Zeeuw P., Treps L. et al. Endothelial cell metabolism. Physiol Rev. 2018;98(1):3–58. DOI: 10.1152/physrev.00001.2017.
18. Buchwald P. A local glucose-and oxygen concentration-based insulin secretion model for pancreatic islets. Theor Biol Med Model. 2011;8:20. DOI: 10.1186/1742-4682-8-20.
19. Gatenby R.A., Gillies R.J. Why do cancers have high aerobic glycolysis? Nat Rev Cancer. 2004:4(11):891–899. DOI: 10.1038/nrc1478.
20. De Bock K., Georgiadou M., Schoors S. et al. Role of PFKFB3-driven glycolysis in vessel sprouting. Cell. 2013;154(3):651–663. DOI: 10.1016/j.cell.2013.06.037.
21. Schoors S., De Bock K., Cantelmo A.R. et al. Partial and transient reduction of glycolysis by PFKFB3 blockade reduces pathological angiogenesis. Cell Metab. 2014;19(1):37–48. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.11.008.
22. Xu Y., An X., Guo X. et al. Endothelial PFKFB3 plays a critical role in angiogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(6):1231–1239. DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.303041.
23. Wong B.W., Marsch E., Treps L. et al. Endothelial cell metabolism in health and disease: impact of hypoxia. EMBO J. 2017;36(15):2187–2203. DOI: 10.15252/embj.201696150.
24. Tang X., Luo Y.X., Chen H.Z., Liu D.P. Mitochondria, endothelial cell function, and vascular diseases. Front Physiol. 2014;5:175. DOI: 10.3389/fphys.2014.00175.
25. Koziel A., Woyda-Ploszczyca A., Kicinska A., Jarmuszkiewicz W. The influence of high glucose on the aerobic metabolism of endothelial EA.hy926 cells. Pflugers Arch. 2012:464(6):657–669. DOI: 10.1007/s00424-012-1156-1.
26. Kuo A., Lee M.Y., Sessa W.C. Lipid droplet biogenesis and function in the endothelium. Circ Res. 2017;120(8):1289–1297. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310498.
27. Kuo A., Lee M.Y., Yang K. et al. Caveolin-1 regulates lipid droplet metabolism in endothelial cells via autocrine prostacyclin–stimulated, cAMP-mediated lipolysis. J Biol Chem. 2018;293(3):973–983. DOI: 10.1074/jbc.RA117.000980.
28. Glatzel D.K., Koeberle A., Pein H. et al. Acetyl-CoA carboxylase 1 regulates endothelial cell migration by shifting the phospholipid composition. J Lipid Res. 2018;59(2):298–311. DOI: 10.1194/jlr.M080101.
29. Hitzel J., Lee E., Zhang Y. et al. Oxidized phospholipids regulate amino acid metabolism through MTHFD2 to facilitate nucleotide release in endothelial cells. Nat Commun. 2018;9(1):1–18. DOI: 10.1038/s41467-018-04602-0.
30. Harjes U., Kalucka J., Carmeliet P. Targeting fatty acid metabolism in cancer and endothelial cells. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;97:15–21. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2015.10.011.
31. Li X., Sun X., Carmeliet P. Hallmarks of endothelial cell metabolism in health and disease. Cell Metab. 2019;30(3):414–433. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.08.011.
32. Bartoszewski R., Moszyńska A., Serocki M. et al. Primary endothelial cell–specific regulation of hypoxia‐inducible factor (HIF)‐1 and HIF‐2 and their target gene expression profiles during hypoxia. FASEB J. 2019;33(7):7929–7941. DOI: 10.1096/fj.201802650RR.
33. Gong H., Rehman J., Tang H. et al. HIF2α signaling inhibits adherens junctional disruption in acute lung injury. J Clin Invest. 2015;125(2):652–664. DOI: 10.1172/JCI77701.
34. Fattahi F., Kalbitz M., Malan E.A. et al. Complement‐induced activation of MAPKs and Akt during sepsis: role in cardiac dysfunction. FASEB J. 2017;31(9):4129–4139. DOI: 10.1096/fj.201700140R.
35. Kimura Y., Inoue K., Abe M. et al. PDGFRβ and HIF-1α inhibition with imatinib and radioimmunotherapy of experimental prostate cancer. Cancer Biol Ther. 2007;6(11):1763–1772. DOI: https://doi.org/10.4161/cbt.6.11.4854.
36. Qi Y., Qian L., Sun B. et al. Inhaled NO contributes to lung repair in piglets with acute respiratory distress syndrome via increasing circulating endothelial progenitor cells. PLoS One. 2012;7(3):e33859. DOI: 10.1371/journal.pone.0033859.
37. Romacho T., Valencia I., Ramos-González M. et al. Visfatin/eNampt induces endothelial dysfunction in vivo: A role for Toll-Like Receptor 4 and NLRP3 inflammasome. Sci Rep. 2020;10(1):5386. DOI: 10.1038/s41598-020-62190-w.
38. Dolmatova E.V., Wang K., Mandavilli R., Griendling K.K. The effects of sepsis on endothelium and clinical implications. Cardiovasc Res. 2021:117(1):60–73. DOI: 10.1093/cvr/cvaa070.
39. Levi M., van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thromb Res. 2017;149:38–44. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.11.007.
40. Babu F.S., LaPorte H.M., Nassoiy S.P., Majetschak M. Chemokine (CXC motif) receptor 4 regulates lung endothelial barrier permeability during resuscitation from hemorrhagic shock. Physiol Res. 2019;68(4):675–679. DOI: 10.33549/physiolres.934105.
41. Gupta N., Zhao Y.Y., Evans C.E. The stimulation of thrombosis by hypoxia. Thromb Res. 2019;181:77–83. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.07.013.
42. Méndez R., Menéndez R., Amara-Elori I.A. et al. Lymphopenic community-acquired pneumonia is associated with a dysregulated immune response and increased severity and mortality. J Infect. 2019;78(6):423–431. DOI: 10.1016/j.jinf.2019.04.006.
43. Ye J., Zhang B., Xu J. et al. Molecular pathology in the lungs of severe acute respiratory syndrome patients. Am J Pathol. 2007;170(2):538–545. DOI: 10.2353/ajpath.2007.060469.
44. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844–847. DOI: 10.1111/jth.14768.
45. Zhou P., Ma B., Xu S. et al. Knockdown of Burton’s tyrosine kinase confers potent protection against sepsis-induced acute lung injury. Cell Biochem Biophys. 2014:70(2):1265–1275. DOI: 10.1007/s12013-014-0050-1.
46. He H., Xiao S., Xu G. et al. The NADPH oxidase 4 protects vascular endothelial cells from copper oxide nanoparticles-induced oxidative stress and cell death. Life Sci. 2020;252:117571. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117571.
47. Cui Y., Chen G., Yang Z. Mitochondrial superoxide mediates PM2. 5-induced cytotoxicity in human pulmonary lymphatic endothelial cells. Environ Pollut. 2020;263(Pt A):114423. DOI: 10.1016/j.envpol.2020.114423.
48. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020;506:145–148. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
49. Макацария А.Д., Григорьева К.Н., Мингалимов М.А. и др. Коронавирусная инфекция (COVID-19) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Акушерство, гинекология и репродукция. 2020;14(2):123–131. [Makatsaria A.D., Grigorieva K.N., Mingalimov M.A. et al. Coronavirus infection (COVID-19) and disseminated intravascular coagulation syndrome. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2020; 14(2):123–131 (in Russ.)]. DOI: 10.17749/2313-7347.132.
50. Xu P., Zhou Q., Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020;99(6):1205–1208. DOI: 10.1007/s00277–020–04019-0.