Loading...
Loading...

Транскраниальная магнитная стимуляция в когнитивной нейронауке: методологические основы и безопасность Creative Commons

Link for citation this article Add this article in bookmark list
Илья Сергеевич Бакулин, ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
Александра Георгиевна Пойдашева ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
Российский журнал когнитивной науки, Journal Year: 2020, Volume and Issue: том 7(3), P. 25 - 44 https://doi.org/10.47010/20.3.2

Published: Jan. 1, 2020

This article is published under the license License

Loading...
Link for citation this article Related Articles

Abstract

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) является интенсивно развивающимся методом неинвазивной стимуляции мозга, который активно используется в когнитивной нейронауке для изучения каузальной роли различных участков коры головного мозга в обеспечении восприятия, памяти, внимания, речи и других когнитивных функций. В статье рассматриваются общие принципы и основные направления применения ТМС в когнитивных исследованиях. Анализируются современные аспекты использования онлайн-протоколов ТМС для индукции «виртуального поражения», функционального картирования мозга и проведения хронометрических исследований. Обсуждаются возможности применения офлайн-протоколов ТМС для долговременной модуляции активности стимулируемой области коры головного мозга. Большое внимание уделяется методологическим особенностям проведения исследований с применением ТМС, включая определение мишени, частоты и интенсивности стимуляции. Рассматриваются возможности комбинации ТМС с другими методами исследования человеческого мозга. Отдельно обсуждается вопрос безопасности применения ТМС у здоровых лиц в когнитивных исследованиях.

Keywords

Когнитивные функции, неинвазивная стимуляция мозга, когнитивная наука, «виртуальное поражение», неинвазивная нейро- модуляция, Транскраниальная магнитная стимуляция

Введение


Интенсивное развитие нейрофизиологических и ней- ровизуализационных методов во многом определяет значительный прогресс когнитивной нейронауки в последние десятилетия (Cooper, Shallice, 2010; Ren et al., 2019). Среди разнообразных методов изучения человеческого мозга особое место занимают методы неинвазивной стимуляции мозга, такие как транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) и транскраниальная электрическая стимуляция. Применение этих методов основано на анализе эффектов контролируемого воздействия на стимулируемую область коры, в отличие от других методов, способных измерять нейрональную активность, кровоток и другие параметры, изменяющиеся в различных условиях (Sandrini et al., 2011; Miniussi et al., 2013). В то же время неинвазивность позволяет широко использовать эти методы стимуляции мозга в исследованиях как на здоровых добровольцах, так и на пациентах с заболеваниями нервной системы.


В настоящем обзоре, после краткого описания общих принципов, обсуждаются основные методологические аспекты применения ТМС в когнитивной нейронауке: методики стимуляции (онлайн- и офлайн- протоколы), выбор мишени для стимуляции, проблемы выбора интенсивности и частоты стимуляции, комбинация ТМС с другими методами, а также безопасность ТМС с акцентом на исследовательскую практику.


ТМС: общие принципы и протоколы стимуляции


В настоящее время ТМС является одним из интенсивно развивающихся методов неинвазивной стимуляции головного мозга, который находит широкое применение как в клинической практике, так и в фундаментальных исследованиях (Burke et al., 2019). ТМС основана на законе электромагнитной индукции, согласно которому переменное магнитное поле индуцирует возникновение электрического тока в расположенном рядом проводнике. Первый прибор для ТМС был предложен Э. Т. Баркером и соавторами в 1985 году (Barker et al., 1985). Магнитные стимуляторы содержат систему конденсаторов, разряжающихся через медную катушку (койл), которая генерирует переменное магнитное поле напряженностью 1-2 Тесла. Индуцированное переменное магнитное поле безболезненно проходит через кожу, кости черепа и мозговые оболочки и приводит к возникновению индуцированного электрического поля в возбудимой ткани головного мозга (Valero-Cabre et al., 2017; Burke et al., 2019).


В большинстве случаев при проведении ТМС используются восьмеркообразные (сдвоенные кольцевые) койлы, которые позволяют обеспечить относительно фокальную стимуляцию. Также широко используются кольцевые койлы, которые обеспечивают стимуляцию более обширной области, что может быть важно, например, при использовании ТМС в диагностических целях для оценки кортикоспинального тракта (Rossini et al., 2015). Н-койлы позволяют проводить стимуляцию структур, расположенных на глубине, в частности, передней поясной извилины (Deng et al., 2013). В контексте применения ТМС в исследовательской практике следует особо отметить койлы для имитации стимуляции (sham-coils), которые позволяют имитировать тактильные и звуковые ощущения реальной стимуляции, но без воздействия переменным магнитным полем (Burke et al., 2019).


Выделяют ТМС одиночными стимулами, ТМС парными стимулами и ритмическую ТМС (рТМС). При ТМС одиночными стимулами промежуток времени между отдельными стимулами составляет более 4 секунд, что позволяет практически исключить накопление эффекта и отдельно рассматривать эффект каждого стимула (Valero-Cabre et al., 2017). Процесс, происходящий при стимуляции первичной моторной коры, можно упрощенно описать как распространение возбуждения от корковых мотонейронов по кортикоспинальным путям до спинного мозга и далее по аксонам периферических мотонейронов до мышцы. Это приводит к видимому сокращению мышечных волокон, которое может быть зарегистрировано через несколько десятков мс после стимула в виде вызванного моторного ответа (ВМО, англ. — motor evoked potential, МЕР) (Rossini et al., 2015). При стимуляции затылочной коры может регистрироваться субъективный зрительный феномен (светящиеся точки, фигуры, вспышки света) — фосфены. Стимуляция большинства других зон коры, как правило, не сопровождается визуально заметным внешним эффектом (Sandrini et al., 2011; Valero-Cabre et al., 2017), однако ее эффекты могут быть зарегистрированы при одновременном проведении когнитивного тестирования, электроэнцефалографии (ЭЭГ), функциональной МРТ (фМРТ) и использовании других методов (Bergmann et al., 2016). ТМС одиночными стимулами может также использоваться для нейрофизиологической оценки эффекта других методов — например, транскраниальной электрической стимуляции мозга (см., например, Feurra et al., 2019).


При ТМС парными стимулами применяются два стимула (кондиционирующий и тестовый) с четко заданным межстимульным интервалом. Стимулы могут предъявляться в одну и ту же область коры или же в разные области. В первом случае ТМС парными стимулами используется для оценки внутрикорково- го торможения и возбуждения, во втором — для оценки коннективности (связанности) двух регионов коры (Rossini et al., 2015).


рТМС представляет собой любую комбинацию более двух стимулов, разделенных интервалами не более 2 секунд и потенциально оказывающих эффект, отличный от эффекта одиночных стимулов (Valero-Cabre et al., 2017). Выделяют низкочастотную рТМС (частота стимуляции — 1 Гц) и высокочастотную рТМС (частота стимуляции — более 1 Гц; в большинстве случаев — 5, 10 или 20 Гц) (Siebner, Rothwell, 2003). Из соображений безопасности при высокочастотной рТМС стимулы подаются в виде пачек (train) продолжительностью несколько секунд, разделенных межстимульным интервалом. Низкочастотная рТМС, как правило, проводится непрерывно в течение 10-30 минут. Важнейшей особенностью ритмической ТМС является наличие модулирующего эффекта на активность стимулируемой
области. Низкочастотная рТМС в большинстве случаев оказывает ингибирующий эффект на активность стимулируемой зоны, в то время как высокочастотная рТМС, напротив, — активирующий эффект. Так, в частности, после проведения низкочастотной рТМС наблюдается снижение возбудимости моторной коры, что можно определить на основании уменьшения амплитуды ВМО по сравнению со значениями до стимуляции. После проведения высокочастотной рТМС, напротив, наблюдается увеличение амплитуды ВМО (Fitzgerald et al., 2006). Подобное дихотомическое разделение эффектов рТМС является весьма условным, в частности, из-за выраженной межиндивидуальной вариабельности. Однако пока именно такой подход остается ведущим при планировании исследований и использовании рТМС в исследовательской и клинической практике (Lefaucheur et al., 2014; Burke et al., 2019).


До настоящего времени точные механизмы влияния рТМС на головной мозг остаются неизученными. Считается, что нейромодулирующий эффект рТМС может быть связан с влиянием на механизмы нейропластичности через индукцию процессов, сходных с долговременной потенциацией и депрессией (Burke et al., 2019). Кроме того, обсуждается целый ряд других возможных механизмов действия, включая влияние на глиальные клетки, секрецию нейротрофических факторов, экспрессию генов и другие (Hoogendam et al., 2010; Klomjai et al., 2015; Chervyakov et al., 2015; Tang et al., 2017). Важно отметить, что рТМС оказывает влияние на активность не только стимулируемой области мозга, но и областей, находящихся от нее на удалении. В связи с этим предполагается, что ТМС модулирует активность нейронных сетей (Lefaucheur et al., 2014; Hallett et al., 2017).


Кроме стандартных протоколов высоко- и низкочастотной рТМС, в настоящее время активно используются так называемые паттерновые протоколы — например, стимуляция тета-вспышками (TBS, от англ, theta-burst stimulation). Внедрение этих протоколов основано на результатах экспериментальных исследований, показавших, что стимуляция тета-вспышками способна более эффективно индуцировать долговременную потенциацию по сравнению со стандартной тетанической стимуляцией (Huang et al., 2005; Larson, Munkäcsy, 2015; Suppa et al., 2016). При TBS используются серии стимулов (вспышки), повторяемые с частотой 5 Гц, при этом сама вспышка состоит из трех стимулов, повторяемых с частотой 50 Гц или 30 Гц (Huang et al., 2005; Wu et al., 2012). Различают стимуляцию постоянными тета-вспышками (cTBS, от англ. — continuous theta-burst stimulation) и стимуляцию интермиттирующими (прерывистыми) тета-вспышками (UBS, от англ. — intermittent theta-burst stimulation). При cTBS непрерывно подается 300 или 600 стимулов на протяжении 20 или 40 секунд соответственно. При iTBS каждые 10 вспышек, предъявляемых в течение 2 секунд, сопровождаются межстимульным интервалом 8 секунд; всего подается 600 стимулов на протяжении 190 секунд. Как правило, iTBS увеличивает, a cTBS, напротив, уменьшает активность стимулируемой области мозга (Huang et al., 2005; Wischnewski, Schütter, 2015). Особенностью TBS является продолжительный отсроченный эффект при значительно более короткой по сравнению со стандартной ТМС продолжительности стимуляции (Suppa et al., 2016). Проведение iTBS в течение 190 секунд приводит к увеличению возбудимости моторной коры, которое сохраняется на протяжении 60 минут после завершения стимуляции. cTBS в течение 40 секунд приводит к снижению возбудимости моторной коры примерно на 20 минут (Wischnewski, Schütter, 2015). В основе эффекта iTBS и cTBS также могут лежать процессы, сходные с долговременной потенциацией и депрессией соответственно (Wischnewski, Schütter, 2015; Suppa et al., 2016).


Обсуждая влияние рТМС на активность стимулируемой области, необходимо учитывать, что классические эффекты различных протоколов стимуляции были описаны прежде всего при исследовании моторной системы на основании анализа изменений амплитуды ВМО. Направленность эффекта (активация/торможе- ние) различных протоколов рТМС при стимуляции немоторных зон коры остается в значительной степени малоизученной. Для оценки эффекта стимуляции немоторных зон коры крайне важно применение комбинации ТМС с ЭЭГ, фМРТ, позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) и другими методами (Burke et al., 2019). Например, в исследовании с применением ТМС- ЭЭГ у здоровых добровольцев показано, что iTBS левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) увеличивает, a cTBS — уменьшает ТМС-вызванные тета-осцилляции, которые могут отражать такие активные процессы в коре, как запечатление и извлечение из памяти (Chung et al., 2017). Необходимо отметить, что в ряде работ данные о направленности эффекта различных протоколов рТМС на немоторные зоны коры не нашли подтверждения. Например, показано, что после низкочастотной рТМС правой ДЛПФК в течение 9 минут наблюдается увеличение локального мозгового кровотока в области стимуляции (Eisenegger et al., 2008). В другом исследовании показано, что эффекты высоко- и низкочастотной рТМС ДЛПФК различаются в зависимости от стороны стимуляции (Knoch et al., 2006). Кроме того, может различаться влияние рТМС на область стимуляции и связанные с ней области мозга. В метаанализе исследований с применением фМРТ покоя показано, что классические ингибирующие протоколы (например, низкочастотная рТМС и cTBS) в большинстве случаев (7 исследований из 10) приводят к усилению, а не ослаблению коннективности. В то же время для классических активирующих протоколов (например, высокочастотная рТМС и iTBS) показано увеличение коннективности только примерно в половине (9 исследований из 17) исследований (Beynel et al., 2020).


ТМС в когнитивной нейронауке: установление причинно-следственной связи между мозгом и когнитивными процессами


Несмотря на разнообразие методов и подходов, общая логика большинства исследований с применением ТМС в когнитивной нейронауке может быть сведена
к следующему принципу: если корковая область А участвует в когнитивном процессе X, но не участвует в когнитивном процессе Y, то изменение активности корковой области А будет приводить к изменению когнитивного процесса X, но не Y. Таким образом, корковая область А играет каузальную роль в когнитивном процессе X (но не Y) (Miniussi et al., 2013). Возможность напрямую влиять на работу отдельных корковых областей позволяет применять ТМС в качестве каузального метода, то есть метода, позволяющего определить причинно-следственную связь между активностью определенной области коры головного мозга и изучаемым когнитивным феноменом. В этом заключается отличие ТМС от большинства других методов (нейровизуализация, ЭЭГ, МЭГ и др.), которые позволяют определить только корреляцию или ассоциацию между измеряемым параметром (мозговой кровоток, активность нейронов, толщина серого вещества, содержание нейрометаболитов и др.) и когнитивными феноменами (Sandrini et al., 2011; Miniussi et al., 2013; Miniussi, Ruzzoli, 2013; Fecteau, Eldaief, 2014; Widhalm, Rose, 2019). Примером может быть определение каузальной роли первичной зрительной коры при чтении с использованием шрифта Брайля. В исследованиях с применением функциональной нейровизуализации была выявлена активация первичной зрительной коры при чтении с использованием шрифта Брайля у людей с врожденной слепотой и слепых с раннего возраста, но не у потерявших зрение в позднем возрасте (после 14 лет). В этом случае ТМС может использоваться для того, чтобы определить, является ли эта активность действительно необходимой для чтения или же просто представляет собой эпифеномен (Silvanto, Cattaneo, 2014). Для ответа на этот вопрос исследователи изучали способность незрячих людей читать с помощью шрифта Брайля, а зрячих определять на ощупь тисненные латинские буквы. Эта способность тестировалась во время предъявления короткой серии транскраниальных стимулов, которая нарушала активность области первичной зрительной коры в момент стимуляции. Было показано, что эффект такой «блокировки» затылочной коры различается в зависимости от возраста потери зрения: различение тактильных стимулов было нарушено только у тех, кто был слеп с рождения и с раннего возраста, при этом у ослепших в позднем возрасте, так же как у зрячих испытуемых, таких изменений выявлено не было (Cohen et al., 1997; 1999). Результаты этого исследования демонстрируют возможности применения ТМС для установления каузальной связи между активностью области мозга и изучаемым процессом.


Методики применения ТМС в когнитивной науке


Методические особенности применения ТМС в когнитивных исследованиях могут существенно различаться в зависимости от используемых подходов и изучаемых феноменов. Можно выделить две основные разновидности протоколов ТМС: онлайн- и офлайн-протоколы (Fecteau, Eldaief, 2014; Valero-Cabre et al., 2017). В обоих случаях общий принцип заключается в воздействии на мозг с помощью магнитных стимулов с последующей оценкой эффектов этого воздействия (с помощью поведенческих/ нейропсихологических тестов и заданий или инструментальных методов — ЭЭГ, фМРТ и т.д.). При этом в онлайн-протоколах оценка эффекта стимуляции осуществляется непосредственно во время стимуляции, в то время как в офлайн-протоколах — после завершения стимуляции. В соответствии с этим в исследованиях с применением онлайн- и офлайн-прото- колов используются разные методики стимуляции и, нередко, разные методы оценки эффекта.


Онлайн-протоколы: «виртуальное поражение», картирование мозга и хронометрия


В когнитивных исследованиях с применением он- лайн-протоколов ТМС обычно используется для индукции так называемого виртуального поражения — временного и полностью обратимого нарушения функции стимулируемого участка коры головного мозга (Pascual-Leone et al., 1999, 2000; Sandrini et al., 2011; Miniussi et al., 2013; Fecteau, Eldaief, 2014; Sliwinska et al., 2014; Burke et al., 2019). Для индукции «виртуального поражения» необходимо применение одиночного стимула или короткой серии стимулов в определенный период выполнения задания. Например, стимуляция затылочной коры через 80-100 мс после непродолжительного предъявления букв на экране приводит к нарушению их распознавания, которое не регистрируется при более позднем или раннем применении магнитного стимула (Amassian et al., 1989). Другим примером «виртуального поражения» при применении ТМС является кратковременное нарушение речи при стимуляции короткой серией стимулов зоны Брока, расположенной в пределах нижней лобной извилины (Pascual- Leone et al., 1991).


Возникающее под действием ТМС «виртуальное поражение» может в определенной степени имитировать реальное поражение, возникающее при заболеваниях нервной системы у людей или в эксперименте у животных. Необходимо отметить, что поражения головного мозга редко бывают четко ограничены одной областью или структурой без вовлечения соседних образований, довольно часто они оказываются множественными. Кроме того, в большинстве случаев их появление сопровождается значительной структурнофункциональной реорганизацией головного мозга, что может затруднять анализ эффекта первичного поражения (Pascual-Leone et al., 1999). По сравнению с изучением локальных поражений мозга методика индуцированного с помощью ТМС «виртуального поражения» имеет целый ряд преимуществ (Pascual-Leone et al., 1999; Fecteau, Eldaief, 2014; Burke et al., 2019):



  • «виртуальное поражение» возникает внезапно, что позволяет исключить роль нейропластических изменений и реорганизации мозга;

  • в исследования с применением ТМС могут включаться здоровые добровольцы без поражения головного мозга;

  • «виртуальное поражение» в отличие от реального может быть многократно и точно воспроизведено у одного и того же испытуемого в контролируемых условиях;


» в исследование с применением ТМС может быть включено большое количество испытуемых с воспроизведением у них одинаковой методики для обеспечения статистической мощности;



  • возможность изучения последствий «поражения» различных областей коры, в том числе рядом расположенных, позволяет применять эту методику для функционального картирования мозга;

  • применяя ТМС в разные временные промежутки, например на разных этапах выполнения задания, можно определить критической период времени, во время которого стимулируемая область «участвует» в том или ином процессе.


Все вышесказанное определяет значительный потенциал применения ТМС в когнитивных исследованиях для изучения связи отдельных участков коры головного мозга с поведением и когнитивными функциями. В частности, методика «виртуального поражения» активно используется в когнитивной нейронауке для изучения памяти, внимания, зрительного восприятия, речи, боли и др. (Walsh, Cowey, 2000; Parkin et al., 2015; Burke et al., 2019; Beynel et al., 2019; Weissman- Fogel, Granovsky, 2019; Widhalm, Rose, 2019).


До настоящего времени точные нейрофизиологические механизмы возникновения «виртуального поражения» остаются неизученными (Ziemann, 2010). Предполагается, что при развитии «виртуального поражения» применяемые транскраниальные стимулы оказывают интерферирующее воздействие, приводя к деполяризации нейронов и их рефрактерное™, что делает невозможным их возбуждение в критический период реализации изучаемого процесса (Burke et al., 2019). Применяемые магнитные стимулы могут выступать в качестве зашумляющего фактора (нейронального шума), добавляющего случайную и асинхронную активность и уменьшающего отношение «сигнал-шум» (Walsh, Cowey, 2000; Moliadze et al., 2003; Ruzzoli et al., 2011; Miniussi et al., 2013).


Необходимо отметить, что термин «виртуальное поражение» является метафорой. Создаваемое ТМС «виртуальное поражение» никогда не воспроизводит полностью последствия реального поражения тех или иных областей коры головного мозга. Термин «поражение» в большей степени соответствует отсутствию нейрональной активности, в то время как при ТМС, напротив, речь идет о возникновении дополнительной нейрональной активности (Miniussi et al., 2013). Условность термина «виртуальное поражение» заключается и в том, что в части случаев онлайн-эффект ТМС может заключаться в усилении, а не торможении выполнения когнитивных и перцептивных задач (Miniussi et al., 2013; Silvanto, Cattaneo, 2017).


Обсуждая механизмы онлайн-эффектов ТМС, необходимо принимать во внимание зависимость эффектов стимуляции от состояния мозга (state dependency) (Silvanto, Cattaneo, 2014; Parkin et al., 2015). Этот феномен заключается в том, что ответ системы на внешний стимул зависит не только от стимула, но и от состояния самой системы. Применительно к ТМС это означает, что эффект стимуляции зависит не только от параметров стимуляции, но и от состояния стимулируемой области головного мозга в этот момент (Silvanto, Cattaneo, 2014). Наиболее наглядно такая зависимость может быть показана на примере первичной моторной коры. При стимуляции этой зоны одиночными стимулами наблюдается значительное увеличение амплитуды ВМО при одновременном произвольном сокращении соответствующей мышцы (Rothwell et al., 1987; Miniussi et al., 2013), хотя изменение возбудимости коры зависит от фазы движения (Chen et al., 1998). В настоящее время роль состояния стимулируемой области убедительно доказана и для многих других областей коры, не относящихся к моторным (Silvanto et al., 2007; 2008; Miniussi et al., 2013). Зависимость эффектов стимуляции от состояния мозга используется в экспериментах с применением адаптации (например, перцептивной) и различных вариантов прайминга (Sandrini et al., 2011; Parkin et al., 2015).


Согласно одной из моделей, онлайн-эффект ТМС нелинейно зависит от интенсивности стимуляции и состояния стимулируемой области в момент стимуляции. Модель предусматривает наличие диапазона низкой интенсивности стимуляции, при которой наблюдается усиление нейронной активности и выполнения задания, и диапазона высокой интенсивности, вызывающей, напротив, торможение нейронной активности. Важным аспектом является зависимость этих диапазонов от нейрональной активности. Например, стимуляция с интенсивностью, которая обычно оказывает ингибирующий эффект, может вызывать фасилитацию в тех случаях, когда нейроны тормозятся текущей нейрональной активностью (Silvanto, Cattaneo, 2017).


В некоторых случаях при рассмотрении онлайн- эффекта неинвазивной стимуляции мозга может регистрироваться так называемое парадоксальное функциональное облегчение (paradoxical functional facilitation) (Theoret et al., 2003; Fecteau et al., 2006; Sandrini et al., 2011). Этот термин был введен для обозначения облегчения реализации функций после прямого или косвенного поражения нервной системы (Kapur, 1996). Примером парадоксального функционального облегчения может быть усиление художественных способностей, возникающее после поражения правого полушария головного мозга (Kapur, 1996). При применении неинвазивной стимуляции мозга этот термин может обозначать, например, облегчение реализации функции за счет «виртуального поражения» участка мозга, оказывающего в отношении этой функции тормозящий эффект.


Можно выделить три направления исследований в когнитивной нейронауке с оценкой онлайн-эффек- та ТМС: 1) с целью уточнения каузальной связи между активностью определенной области коры и изучаемым когнитивным феноменом, 2) для уточнения локализации зоны коры головного мозга, обладающей функциональной значимостью в изучаемом когнитивного феномене (картирование мозга) и 3) с целью определения промежутка времени, в течение которого стимулируемая область играет роль в определенном когнитивном феномене. В зависимости от поставленной цели варьирует дизайн такого исследования.


Так, если исследование с оценкой онлайн-эффектов ТМС проводится для уточнения каузальной связи между активностью определенной области коры и изучаемым когнитивным феноменом, используется подход, основанный на «виртуальном поражении», при этом стимуляция выбранной области коры головного мозга осуществляется в определенный период выполнения когнитивного задания. Данный период обычно выбирается на основании результатов ранее проведенных исследований с применением ТМС или других методов, обладающих высоким временным разрешением (например, вызванных потенциалов по ЭЭГ). В качестве контроля используется реальная стимуляция другой зоны коры головного мозга или имитация стимуляции (sham, в том числе с применением специальных койлов для реалистичной имитации), проводимые в тот же период выполнения того же самого задания. Контрольной зоной могут являться функционально незначимая область мозга (вертекс), гомологичная зона другого полушария или область коры, для которой показано отсутствие роли в изучаемом феномене. Необходимо особо подчеркнуть, что адекватный выбор контроля является крайне актуальной проблемой при использовании ТМС как в исследовательской, так и в клинической практике (Davis et al., 2013; Burke et al., 2019). Установить, играет ли активность стимулированной области коры головного мозга каузальную роль в изучаемом когнитивном феномене, можно на основании сопоставления поведенческих данных (правильность выполнения задания, скорость реакции и другие) при реальной стимуляции и при контрольных условиях. В качестве примера такого рода исследований можно привести процитированную выше работу, направленную на уточнение у слепых людей каузальной роли первичной зрительной коры при чтении с использованием шрифта Брайля (Cohen et al., 1997; 1999). В рамках исследований этого вида особенно показательными являются исследования с двойной диссоциацией. В общем виде в этих исследованиях стимуляция области А изменяет показатель X, но не показатель Y, в то время как стимуляция области В, напротив, изменяет показатель Y, но не X (Fecteau, Eldaief, 2014).


При исследованиях, проводимых с целью уточнения локализации зоны коры головного мозга, обладающей функциональной значимостью в изучаемом когнитивном феномене (картирование мозга), также используется модель «виртуального поражения», однако при этом проводится стимуляция, как правило, большого количества заранее определенных зон коры головного мозга в рамках выбранной области интереса. Как и в предыдущем случае, стимуляция осуществляется в четко заданный период выполнения когнитивного задания. При проведении работ данного вида исследователей интересует, прежде всего, точная локализация зоны коры, при стимуляции которой регистрируется «виртуальное поражение», а не столько сам факт возникновения «виртуального поражения». Это связано с тем, что каузальная роль выбранной области интереса в реализации изучаемой функции, как правило, уже известна. Исследования этого вида имеют большое значение при выраженной межиндивидуальной вариабельности локализации функционально-значимых зон, а также при предполагаемом смещении этих зон в связи с развитием патологического процесса. Классическим примером исследований этого вида является картирование речи (Tarapore et al., 2013; Sakreida et al., 2018). Предложены протоколы для картирования счета (Maurer et al., 2016) и распознавания лиц (Maurer et al., 2017). Стоит отметить, что исследования с целью картирования часто имеют практическую направленность и могут использоваться, например, для предоперационного картирования функционально-значимых зон в нейрохирургии (Krieg et al., 2017).


Еще одним видом исследований с оценкой он- лайн-эффектов ТМС являются так называемые хронометрические исследования, направленные на определение промежутка времени (временного окна), в течение которого стимулируемая область играет роль в определенном когнитивном феномене (Miniussi, Ruzzoli, 2013; Fecteau, Eldaief, 2014; A. Valero-Cabre et al., 2017). Возможность применения ТМС для этой цели связана с высоким временным разрешением одиночных стимулов или короткой серии стимулов. При проведении хронометрических исследований одиночные стимулы или короткие серии стимулов посылаются в определенную область коры головного мозга в разные временные промежутки выполнения задания. «Виртуальное поражение» (уменьшение точности выполнения, увеличение времени реакции и т. д.) регистрируется при этом только в случае, если стимуляция осуществляется в «нужное время» — временное окно, совпадающее с активным «участием» области мозга в соответствующем когнитивном процессе. В качестве контроля в таких экспериментах могут служить стимулы, не попадающие в «нужное» временное окно; имитация стимуляции или стимуляция другой зоны коры головного мозга (Sandrini et al., 2011). В качестве примера этого вида исследования можно привести работу, в которой проводилась стимуляция одиночными стимулами правой угловой извилины для нарушения переключения зрительного внимания. Магнитные стимулы применялись в 12 заданных интервалах продолжительностью по 30 мс (от 30 до 360 мс от момента предъявления зрительного стимула). Было показано, что нарушение переключения зрительного внимания регистрируется только при применении одиночного магнитного стимула в течении двух временных окон (90-120 мс и 210-240 мс). Эти данные показывают, что угловая извилина имеет значение для переключения зрительного внимания на протяжении двух различных периодов времени от момента предъявления зрительного стимула, что может соответствовать распространению информации по двум различным (быстрому и медленному) анатомическим путям (Chambers et al., 2004).


Офлайн-протоколы: нейромодуляция, терапевтическое применение и улучшение функций головного мозга у здоровых лиц (neuroenhancement)


В офлайн-протоколах оценка эффекта ТМС осуществляется после завершения стимуляции. В связи с этим используемые протоколы должны обладать отсроченным эффектом, продолжающимся определенное время после завершения стимуляции. Для таких исследований обычно применяются стандартные протоколы ритмической ТМС (высоко- и низкочастотная стимуляция)
и стимуляция тета-вспышками (iTBS и cTBS). В большинстве случаев исследования с офлайн-оценкой эффектов включают: 1) базовое измерение; 2) проведение сессии ТМС (продолжительность от нескольких минут до получаса); 3) повторное измерение с использованием тех же тестов или методов исследования (когнитивные/ нейропсихологические тесты или инструментальные методы исследования). Обычно проводится несколько повторных измерений через разные временные интервалы для оценки динамики и продолжительности эффекта. В качестве контроля в таких исследованиях обычно используются имитация стимуляции или стимуляция функционально незначимой зоны мозга (Sandrini et al., 2011; Fecteau, Eldaief, 2014; Valero-Cabre et al., 2017).


Важным аспектом при планировании таких исследований является продолжительность эффекта стимуляции в отношении анализируемого параметра. Длительность эффекта зависит от большого количества факторов — в частности, продолжительности стимуляции и других особенностей протокола, а также используемых методов оценки эффекта. Показано, что продолжительность отсроченного влияния ТМС на возбудимость моторной коры составляет около половины от длительности стимуляции (Robertson et al., 2003). В исследовании с применением ПЭТ показано, что после проведения низкочастотной рТМС правой ДЛПФК в течение 15 минут локальное изменение мозгового кровотока возвращалось к исходным значениям в течение 9 минут после завершения стимуляции (Eisenegger et al., 2008). Для стимуляции тета-вспышками в течение нескольких минут показана продолжительность эффекта до 60 минут (Suppa et al., 2016). Вопрос продолжительности и динамики эффекта при использовании различных протоколов стимуляции немоторных зон коры нуждается в уточнении в будущих исследованиях. Важным является то, что данные о длительности отсроченного эффекта ТМС необходимо учитывать при планировании методов оценки таким образом, чтобы повторная оценка завершалась до истечения срока действия стимуляции.


При планировании исследований с оценкой оф- лайн-эффекта также необходимо учитывать возможность утомления испытуемых (это может ухудшать показатели оценки после стимуляции) и влияния эффекта обучения (напротив, может способствовать улучшению показателей после стимуляции). Кроме того, не для всех вариантов заданий может быть предусмотрена возможность неоднократного их выполнения. С другой стороны, при исследованиях с офлайн-протоколом можно использовать задания, выполнение которых затруднено одновременно с ТМС в рамках онлайн-про- токолов (например, любые задания, выполнение которых сопровождается двигательной активностью).


Исследования с офлайн-протоколом часто имеют кросс-дизайн, при котором каждому участнику исследования в случайном порядке в разные дни проводится активная стимуляция и контрольное воздействие. При этом важно, чтобы между отдельными сессиями был предусмотрен достаточный промежуток времени (Sandrini et al., 2011).


В основе офлайн-эффекта ТМС лежит кратковременная модуляция нейрональной активности стимулируемого участка коры и связанных с ним нейронных сетей. В зависимости от протокола стимуляции и других факторов при этом возможно как ухудшение, так и улучшение исследуемой функции. Например, в исследованиях с оценкой офлайн-эффектов изучается возможность улучшения показателей рабочей памяти после проведения одной сессии высокочастотной рТМС левой ДЛПФК (Esslinger et al., 2014; Bakulin et al., 2020).


Повторное проведение стимуляции одной зоны коры головного мозга в одном режиме с определенным интервалом приводит к возникновению долговременных эффектов рТМС, которые сохраняются в течение дней, недель и даже месяцев после прекращения стимуляции. Как правило, для индукции долговременных эффектов проводится 5-10 сессий стимуляции с интервалом между сессиями 24 часа (Valero-Cabre et al., 2017). В нейрокогнитивных исследованиях наличие долговременных эффектов ТМС изучается в аспекте применения этого метода для улучшения когнитивных функций у здоровых лиц (Hamilton et al., 2011; Brem et al., 2014; Clark, Parasuraman, 2014; Luber, Lisanby, 2014; Zuk et al., 2018). Наличие долговременных эффектов лежит в основе терапевтического применения ТМС при различных заболеваниях нервной системы (Lefaucheur et al., 2014; 2020). Согласно рекомендациям международной группы экспертов, наиболее высокий уровень доказательности (А — определенно эффективно) определен для терапевтического применения рТМС при депрессии (высокочастотная рТМС левой ДЛПФК и глубокая рТМС левой ДЛПФК с применением Н-койла), нейропатической боли (высокочастотная рТМС первичной моторной коры, контрлатеральной стороне боли), а также для восстановления двигательных функций при инсульте (низкочастотная рТМС первичной моторной коры непораженного полушария у пациентов со сроком после инсульта от 1 недели до 6 месяцев). Для целого ряда заболеваний определены уровни доказательности В (вероятно эффективно) и С (возможно эффективно) (Lefaucheur et al., 2020). В контексте темы настоящего обзора интерес представляет применение рТМС для улучшения когнитивных функций у пациентов с различными заболеваниями нервной системы. Согласно опубликованному в 2020 году метаанализу 13 исследований с включением пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера, высокочастотная рТМС левой ДЛПФК и низкочастотная рТМС правой ДЛПФК статистически значимо улучшают память, а высокочастотная рТМС правой нижней лобной извилины статистически значимо улучшает управляющие функции (Chou et al., 2020). Необходимо также отдельно отметить подход, основанный на рТМС нескольких зон коры головного мозга в комбинации с одновременно проводимым когнитивным тренингом, эффективность которого показана у пациентов с болезнью Альцгеймера (Nguyen et al., 2017; Lefaucheur et al., 2020). Обсуждая вопросы терапевтического применения рТМС, необходимо учитывать, что, несмотря на позитивные результаты целого ряда исследований, по-прежнему актуальной остается проблема вариабельности эффекта стимуляции, а также клинической значимости получаемого эффекта (Lefaucheur et al., 2020).


Локализация мишени для стимуляции


Крайне важными аспектами использования ТМС в когнитивных исследованиях являются выбор мишени для стимуляции и правильное позиционирование катушки для стимуляции (койла). В подавляющем большинстве случаев в когнитивных исследованиях используются восьмеркообразные (сдвоенные кольцевые) койлы, что позволяет ограничить область стимуляции до 1-2 см2 (Thielscher, Kammer, 2004). Это увеличивает важность правильного позиционирования койла для обеспечения стимуляции в «нужном» месте.


Выбор мишени для стимуляции некоторых областей коры головного мозга может осуществляться на основании хорошо заметных эффектов ТМС. Например, для стимуляции первичной моторной коры в качестве мишени используется «горячая точка» — область, при стимуляции которой с мышцы-мишени регистрируются ВМО с максимальной амплитудой. Стимуляция затылочной коры приводит к возникновению фосфенов — субъективных зрительных феноменов. В этих случаях для выбора мишени определяется область, при стимуляции которой регистрируется наибольший ответ (максимальный по амплитуде ВМО или максимальные по выраженности фосфены). Расположение найденной точки-мишени может быть зафиксировано (например, отмечено маркером на шапочке) для использования при проведении повторных сессий стимуляции.


Тем не менее стимуляция большинства других областей коры головного мозга не приводит к заметным легко оцениваемым внешним эффектам. Для некоторых областей мишень для стимуляции может определяться относительно расположения «горячей точки» в первичной моторной коре. Например, мишень для стимуляции ДЛПФК может определяться на 5 см или 6 см кпереди от «горячей точки» для мышцы кисти в пределах первичной моторной коры (Fitzgerald et al., 2009). Тем не менее при использовании этого подхода мишень для стимуляции анатомически правильно определяется в пределах ДЛПФК менее чем в половине случаев (Ahdab et al., 2010). Предложен подход к определению локализации мишени по внешним ориентирам — например, расположению электродов системы для ЭЭГ «10-20 %». Так, ДЛПФК может определяться на основании расположения электрода F3 (F4) или F5, а задняя теменная кора — электродов РЗ (Р4) (van Donkelaar, Müri, 2002). В одной из работ показано, что среднее расстояние от F3 до мишени в пределах ДЛПФК, определенной с помощью навигационной системы, составляет 2.77 см (Rusjan et al., 2010). Таким образом, описанные подходы, хотя и являются применимыми в определенных условиях, не позволяют учитывать межиндивидуальные различия анатомии и топографии, а также функциональной организации головного мозга.


Для более точного определения локализации мишени для стимуляции с учетом данных нейровизуализации могут быть использованы нейронавигационные системы. За счет использования специальных инфракрасных датчиков нейронавигационная система позволяет соотносить внешние анатомические ориентиры (например, переносицу, козелки ушей, точки на скальпе) с данными образованиями на МРТ конкретного испытуемого для обеспечения интерактивной ЗО-навигации. Система нейронавигации позволяет в режиме реального времени отслеживать расположение койла относительно коры, определять направление индуцированного электрического поля, а в некоторых системах — и его расчетную напряженность. Ориентируясь по структурному изображению головного мозга конкретного испытуемого, исследователь может точно выбрать область для стимуляции с учетом индивидуальной анатомии и топографии борозд и извилин (Peleman et al., 2010; Ruohonen, Karhu, 2010; Comeau, 2014).


В когнитивных исследованиях для выбора мишени для ТМС в ряде случаев используют данные функциональной нейровизуализации — например, фМРТ. При этом возможно использование как групповых, так и индивидуальных данных об активации головного мозга (Sparing et al., 2008; Sandrini et al., 2011; Widhalm, Rose, 2019). Например, координаты мишени для стимуляции могут быть определены для всех испытуемых на основании группового анализа данных фМРТ с определенной задачей или метаанализа результатов большого количества фМРТ-исследований. При использовании индивидуальных данных каждому участнику исследования до ТМС проводится фМРТ, а при выборе мишени используются индивидуальные карты активации коры. В этих случаях обычно выявляется межиндивидуальная вариабельность расположения зон активации, что приводит к значительному разбросу координат мишеней для стимуляции между испытуемыми (Sack et al., 2009). При использовании такого подхода становится возможным персонализированный выбор мишени для стимуляции.


Доказательства преимущества персонализированного подхода к выбору мишени для стимуляции были получены в исследовании, опубликованном в 2009 году (Sack et al., 2009). В этой работе оценивалось онлайн-влияние ТМС на выполнение когнитивного теста (сравнение чисел) при четырех способах определения мишени для стимуляции: 1) индивидуальная фМРТ-направленная навигационная ТМС; 2) индивидуальная навигационная ТМС по структурной МРТ; 3) навигационная ТМС по данным группового анализа фМРТ; 4) ТМС без навигации (койл устанавливался в области расположения электрода Р4 по системе «10-20%»). Рассчитывался стандартизированный экспериментальный размер эффекта и оптимальный размер выборки для выявления статистически значимого эффекта при использовании разных подходов к определению мишени. Было показано, что для выявления статистически значимого поведенческого эффекта при определении мишени на основании индивидуальных данных фМРТ было достаточно данных 5 испытуемых. При определении мишени на основании индивидуальной структурной МРТ было бы необходимо включение в исследование 9 испытуемых, на основании группового анализа фМРТ — 13, а на основании расположения электрода Р4 — 47 испытуемых (Sack et al., 2009).


Кроме фМРТ с задачей для персонализированного определения мишени могут использоваться также данные фМРТ покоя с оценкой коннективности. Этот подход используется, например, для определения мишени для стимуляции у пациентов с депрессией (Пойдашева и др., 2019b; Fox et al., 2012; Cash et al., 2020). Необходимо отметить, что, несмотря на полученные обнадеживающие данные, преимущества подхода с персонализированным определением мишени для стимуляции еще нуждаются в подтверждении в будущих исследованиях, в том числе с прямым сравнением со стандартным подходом к определению мишени.


Применение навигационной системы позволяет не только выбрать мишень для стимуляции с учетом данных нейровизуализации, но и контролировать положение катушки, обеспечивая точное повторение стимуляции как в пределах одной сессии, так и при проведении нескольких сессий стимуляции (Julkunen et al., 2009; Richter et al., 2013).


Таким образом, в настоящее время есть широкий спектр возможных подходов к определению локализации мишени для ТМС. Выбор конкретного метода должен основываться как на технических возможностях, так и на особенностях изучаемого феномена. Использование навигационных систем открывает широкие возможности для проведения направленной стимуляции мозга с учетом индивидуальных данных структурной и функциональной нейровизуализации.


Частота и интенсивность стимуляции


Важнейшими составляющими протоколов ТМС как в отношении физиологического эффекта, так и безопасности являются интенсивность и частота стимуляции. В настоящее время в когнитивных исследованиях существует два основных подхода к определению интенсивности стимуляции: 1) использование у всех участников исследования одинаковой интенсивности (как правило, минимальной интенсивности, вызывающей изучаемый поведенческий или когнитивный эффект); 2) использование индивидуальной интенсивности, определяемой по моторному порогу (в покое или при сокращении мышцы-мишени) или, значительно реже, порогу возникновения фосфенов (Sandrini et al., 2011). Дополнительно при этом также может учитываться расчетное расстояние от койла до коры (Parkin et al., 2015). Оба этих подхода имеют существенные ограничения. В первом случае стимуляция проводится без учета индивидуальных особенностей возбудимости коры и в ряде случаев может быть небезопасной. Во втором случае необходимо учитывать, что моторный порог, отражающий эффект, который оказывает ТМС на моторную кору, может не иметь отношения к влиянию ТМС на немоторные зоны коры (Machii et al., 2006). Кроме того, необходимо отметить высокую межиндивидуальную вариабельность моторного порога (Wassermann, 2002). В настоящее время для определения интенсивности стимуляции немоторных зон коры разрабатываются новые подходы (например, основанные на анализе данных ТМС-ЭЭГ и другие).


Частота стимуляции имеет большое значение в офлайн-протоколах, являясь одним из факторов, определяющих эффект стимуляции. Как уже отмечалось, в большинстве случаев низкочастотная рТМС (1 Гц) рассматривается как ингибирующая, в то время как высокочастотная рТМС (5 Гц и более) — как увеличивающая активность стимулируемой области. Условность такого подхода связана с высокой вариабельностью физиологических эффектов рТМС, а также недостаточной изученностью нейрофизиологических эффектов рТМС немоторных зон коры (Burke et al., 2019). В последние годы показано, что связь между частотой стимуляции и физиологическими эффектами является гораздо более сложной (см., например, Salinas et al., 2016). Следует также отметить подходы, основанные на персонализированном подборе частоты стимуляции на основании, например, индивидуальной частоты осцилляторной активности по данным ЭЭГ (Thut et al., 2017; Widge, Miller, 2019).


Комбинация ТМС с другими методами


В настоящее время в подавляющем большинстве когнитивных исследований ТМС используется совместно с другими методами — МРТ, ЭЭГ, реже — ПЭТ и МЭГ. Комбинация ТМС с различными методами нейровизуализации может использоваться для разных целей. Нейровизуализация может проводиться до ТМС (например, для выбора мишени для стимуляции), во время ТМС (для оценки онлайн-эффекта) и после ТМС (для оценки офлайн-эффекта). Использование различных методов нейровизуализации имеет большое значение для уточнения механизмов действия ТМС и влияния стимуляции на коннективность и активность нейронных сетей (Ruff et al., 2009; Siebner et al., 2009; Bergmann et al., 2016; Hallett et al., 2017; Widhalm, Rose, 2019).


Сходным образом разные цели могут преследоваться при комбинации ТМС с ЭЭГ. Так, например, офлайн-проведение ЭЭГ до ТМС может применяться для персонализированного подбора параметров стимуляции на основании частоты осцилляций (Thut et al., 2017), а офлайн-проведение ЭЭГ после ТМС — для изучения эффекта ТМС на коннективность, когерентность и другие параметры. При онлайн-комбинации ЭЭГ и ТМС можно выделить два подхода: ТМС-ЭЭГ (применение ЭЭГ для оценки онлайн-эффекта ТМС) и ЭЭГ-ТМС (применение ЭЭГ для выбора времени стимуляции с миллисекундным разрешением с учетом, например, фазы осцилляторной активности). ТМС- ЭЭГ заключается в записи ТМС-вызванных потенциалов и в течение уже достаточно длительного времени активно применяется для оценки возбудимости моторной коры и кортико-кортикальной коннективности (Назарова и др., 2017; Пойдашева и др., 2019а; Hill et al., 2016; Tremblay et al., 2019). ЭЭГ-ТМС в реальном времени является основой для разработанной в последние годы стимуляции, зависящей от состояния мозга (brain state-dependent brain stimulation) — перспективного и многообещающего направления терапевтической нейромодуляции (Bergmann, 2018; Stefanou et al., 2019).


Безопасность


Основополагающим аспектом применения ТМС в клинической и исследовательской практике является обеспечение безопасности испытуемых. Основным документом, регламентирующим безопасность и этические вопросы применения ТМС, являются опубликованные в 2009 году рекомендации, основанные на прошедшей в 2008 году в Италии конференции с участием ведущих международных экспертов в этой области (Rossi et al., 2009). Обеспечение безопасности включает отбор добровольцев с учетом абсолютных и относительных противопоказаний, выбор параметров протокола стимуляции, профилактику и устранение нежелательных эффектов, а также организационные меры (Супонева и др., 2017).


Единственным абсолютным противопоказанием к проведению ТМС является наличие металлических устройств в непосредственной близости от катушки (например, кохлеарных имплантов). Относительные противопоказания могут увеличивать риск развития эпилептических приступов или других нежелательных эффектов (Rossi et al., 2009). Для систематического выявления возможных противопоказаний к проведению ТМС и факторов, увеличивающих риск развития нежелательных эффектов, целесообразно использовать специально разработанные опросники. Их использование является крайне полезным даже при включении в исследование здоровых лиц, так как в ряде случаев позволяет выявить некоторые проблемы со здоровьем, о которых испытуемый не сообщил по той или иной причине. Особое внимание необходимо уделять приему испытуемыми лекарственных препаратов, алкоголя и качеству сна.


В рекомендациях по безопасности ТМС 2009 года отдельно оговаривается, что определение критериев «здорового испытуемого» остается на усмотрение локального этического комитета / наблюдательного совета (Institutional Review Board) (Rossi et al., 2009). Поскольку применение ТМС в области когнитивной нейронауки может осуществляться только в рамках научно-исследовательской работы, во всех случаях необходимо одобрение протокола исследования локальным этическим комитетом, который утверждает необходимый объем обследования испытуемых перед включением в исследование. На этапе скрининга могут использоваться различные опросники для самооценки состояния здоровья (например, General Health Questionnaire-28 (GHQ-28)), а также, при необходимости, дополнительные лабораторные и инструментальные методы обследования (например, электроэнцефалография, общий анализ крови и т.д.). Обязательным является получение добровольного информированного согласия.


Следующим важным аспектом является выбор протокола стимуляции. В рекомендациях по безопасности регламентирована максимальная продолжительность серии стимулов в зависимости от частоты и интенсивности стимуляции для стандартных режимов стимуляции, а также приведены основные параметры протоколов стимуляции тета-вспышками, для которых показана безопасность для здоровых лиц. В стандартных протоколах интенсивность стимуляции регламентирована в пределах 90-130 % от моторного порога, частота стимуляции не должна превышать 25 Гц (Rossi et al., 2009). Кроме собственно показателей протокола стимуляции, также необходимо учитывать особенности проведения ТМС. Любые случаи применения новой парадигмы стимуляции (стимуляция нескольких зон коры головного мозга, использование прайминга и т. д.) необходимо рассматривать с точки зрения потенциального увеличения риска развития нежелательных эффектов.


Наиболее опасным нежелательным эффектом ТМС является развитие эпилептического приступа. А. Дж. Лернер и соавторы (2019) при опросе сотрудников 174 клиник и лабораторий показали: частота развития эпилептических приступов при проведении ТМС составляет около 0.08 на 1000 сессий (Lerner et al., 2019). Эти данные основаны на анализе 318 560 сессий ТМС, проведенных в период с 2012 по 2016 год (Lerner et al., 2019). Необходимо отметить, что эпилептический приступ может развиться не только при проведении ритмической ТМС, но и при стимуляции одиночными либо парными стимулами. В подавляющем большинстве случаев развитие эпилептических приступов описано при наличии факторов риска (эпилепсия, органическое поражение головного мозга, прием лекарственных препаратов с проэпилептогенным эффектом) и/или использовании протоколов с параметрами, превышающими рекомендованные. При проведении ТМС в соответствии с действующими рекомендациями по безопасности у испытуемых без дополнительных факторов риска частота развития эпилептических приступов составляет менее 0.02 на 1000 сессий (Lerner et al., 2019). Для сравнения: ежегодный риск развития эпилепсии в США составляет 0.47 на 1000 человек населения (Hirtz et al., 2007).


Следует отдельно отметить описанные в литературе случаи развития эпилептических приступов у здоровых добровольцев в рамках проведения научных исследований. Пять эпилептических приступов у здоровых лиц описаны в первые годы применения ТМС при использовании протоколов с превышением рекомендованных в настоящее время значений интенсивности и продолжительности серии стимулов (Rossi et al., 2009). Один приступ описан у испытуемого, включенного в исследование в качестве здорового добровольца, но принимавшего флуоксетин в связи с повышенной тревожностью (Bernabeu et al., 2004). Еще в одном случае эпилептический приступ развился при использовании нестандартного протокола стимуляции тета-вспышками у испытуемого, который совершил накануне проведения ТМС длительный авиаперелет (Oberman et al., 2009). Кроме того, в двух случаях описано развитие эпилептических приступов при использовании экспериментальных протоколов с комбинацией ТМС с изометрическим сокращением мышц (Edwardson et al., 2011) и зрительной стимуляцией (Lahteenmaki et al., 2015).


В настоящее время ТМС достаточно широко используется в педиатрии (Куренков, Артеменко, 2020). По данным опубликованного в 2017 году метаанализа, у детей риск развития нежелательных эффектов
во время ТМС сопоставим со взрослыми (Allen et al., 2017). Стоит отметить, что у детей младше 2 лет существует риск акустической травмы. Кроме того, безопасность ТМС недостаточно изучена у детей младше 1 года (Супонева и др., 2017; Rossi et al., 2009).


Для оценки возможных нежелательных эффектов во время ТМС целесообразно использовать специальные стандартизированные опросники (Бакулин и др., 2019; Najib, Horvath, 2014). Нежелательные эффекты во время ТМС регистрируются в 59.5% случаев, однако большинство из них имеют слабую выраженность и не влияют на желание продолжать участие в исследовании. К наиболее частым нежелательным эффектам, возникающим во время ТМС, относятся головная боль, сонливость, сокращение мышц лица и другие неприятные ощущения неболевого характера, трудности концентрации внимания (Бакулин и др., 2019). В единичных случаях возможно развитие синкопаль- ных состояний. По данным метаанализа 93 рандомизированных клинических исследований, как минимум одно нежелательное явление (самые частые — головная боль и головокружение) при проведении реальной стимуляции регистрируется в 29.3% случаев, что статистически значимо больше, чем при использовании плацебо (13.6%) (Zis et al., 2020). Необходимо отметить, что в части случаев нежелательные эффекты (например, головная боль) могут регистрироваться и в течение 24 часов после окончания стимуляции (Бакулин и др., 2019).


Большое значение имеют организационные меры по обеспечению безопасности (обучение персонала, мониторинг во время процедуры, оснащение для оказания помощи при развитии НЭ и др.) (Супонева и др., 2017; Rossi et al., 2009).


Заключение


В настоящее время ТМС активно используется в когнитивной нейронауке. За счет способности модулировать активность стимулируемой области и нейронных сетей ТМС в комбинации с различными методами нейровизуализации может применяться для изучения нейропластичности и уточнения роли отдельных участков коры головного мозга в реализации когнитивных функций. Полученные в когнитивных исследованиях с применением ТМС результаты также имеют большое значение для разработки новых подходов к диагностике и лечению различных заболеваний головного мозга. Важными направлениями будущих исследования являются уточнение механизмов действия ТМС, увеличение прецизионности воздействия и разработка новых протоколов стимуляции.


Литература


Бакулин И. С., Пойдашева А. Г., Пагода Д. Ю., Евдокимов К. М„ Забирова А. X., Супонева Н. А., Пирадов М. А. Безопасность и переносимость различных протоколов высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции // Ульяновский медико-биологический журнал. 2019. №1. С.26-37, https://doi.org/10.34014/ 2227-1848-2019-1-26-37


Куренков А. Л., Артеменко А. Р. Транскраниальная магнитная стимуляция в детской неврологии // Неврологический журнал имени Л. О. Бадаляна. 2020. Т. 1. № 1. С. 47-63. https://doi.org/10.17816/2686-8997-2020-l-01-47-63


Назарова М. А., Благовещенский Е. Д., Никулин В. В., Митина М. В. Транскраниальная магнитная стимуляция с электроэнцефалографией: методология, экспериментальные и клинические возможности // Нервно- мышечные болезни. 2017. Т.7. №4. С.20-32, https://doi. org/10.17650/2222-8721-2017-7-4-20-32


Пойдашева А. Г., Бакулин И. С., Легостаева Л. А., Супонева Н. А., Пирадов М. А. Метод ТМС-ЭЭГ: возможности и перспективы // Журнал высшей нервной деятельности им. Н.П. Павлова. 2019. Т.69. №3. С.267-279. https://doi. org/Ю. И 34/80044467719030092


Пойдашева А. Г., Синицын Д. О., Бакулин И. С., Супонева Н. А., Масленников Н. В., ЦукарзиЭ. Э., Мосолов С. Н., Пирадов М. А. Определение мишени для транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с резистентным к фармакотерапии депрессивным эпизодом на основе индивидуальных параметров функциональной магнитно- резонансной томографии покоя (пилотное слепое контролируемое исследование) // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019. Т. 11. №4. С. 44-50. https://doi. org/10.14412/2074-2711-2019-4-44-50


Супонева Н. А., Бакулин И. С., Пойдашева А. Г., Пирадов М. А. Безопасность транскраниальной магнитной стимуляции: обзор международных рекомендаций и новые данные // Нервно-мышечные болезни. 2017. Т. 7. №2. С.21-36. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2017-7-2-21-36


Ahdab R., Ayache S. S„ Brugieres P., Goujon C„ Lefau- cheur J.-P. Comparison of “standard” and “navigated” procedures of TMS coil positioning over motor, premotor and prefrontal targets in patients with chronic pain and depression // Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology. 2010. Vol. 40. No. 1. P. 27-36. https://doi.Org/10.1016/i.neucli.2010.01.001


Allen С. H„ Kluger В. M„ Buard I. Safety of transcranial magnetic stimulation in children: A systematic review of the literature 11 Pediatric Neurology. 2017. Vol. 68. P.3-17. https://doi. org/10.1016/i.pediatrneurol.2016.12.009


Amassian V.E., CraccoR.Q., Maccabee P.J., CraccoJ.B., Rudell A., Eberle L. Suppression of visual perception by magnetic coil stimulation of human occipital cortex 11 Electroencephalography and Clinical Neurophysiology / Evoked Potentials Section. 1989. Vol. 74. No. 6. P. 458-462. https://doi. org/10.1016/0168-5597189190036-1


Bakulin I., Zabirova A., Lagoda D., Poydasheva A., Cherkasova A., Pavlov N„ Kopnin P, Sinitsyn D„ Kremneva E., Fedorov M., Gnedovskaya E„ Suponeva N., Piradov M. Combining HF rTMS over the left DLPFC with concurrent cognitive activity for the offline modulation of working memory in healthy volunteers: A proof-of-concept study // Brain Sciences. 2020. Vol. 10. No. 2. P. 83:1-18. https://doi.org/10.3390/brainscil0020083


Barker A. T., Jalinous R., Freeston I. L. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex // The Lancet. 1985. Vol. 325. No. 8437. P. 1106-1107. https://doi.org/10.1016/s0140-6736185') 92413-4


Bergmann T.O. Brain state-dependent brain stimulation 11 Frontiers in Psychology. 2018. Vol. 9. No. 2108. P. 1-4. https://doi. org/10.3389/fpsvg.2018.02108


Bergmann T. O., Karabanov A., Hartwigsen G., Thielscher A., Siebner H.R. Combining non-invasive transcranial brain stimulation with neuroimaging and electrophysiology: Current approaches and future perspectives 11 Neuro Image. 2016. Vol. 140. P. 4-19. https://doi.Org/10.1016/i.neuroimage.2016.02.012


Bernabeu M., Orient E, TormosJ.M., Pascual-Leone A. Seizure induced by fast repetitive transcranial magnetic stimulation // Clinical Neurophysiology. 2004. Vol. 115. No. 7. P. 1714-1715. https://doi.org/10.1016/i.clinph.2004.02.021


Beynel L„ Appelbaum L. G., Luber B., Crowell C. A., Hil- bigS.A., Lim W., Nguyen D„ Chrapliwy N.A., Davis S.W., CabezaR., Lisanby S.H., DengZ.-D. Effects of online repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on cognitive processing: A meta-analysis and recommendations for future studies // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2019. Vol. 107. P.47-58. https://doi.org/10.1016Zi.neubiorev.2019.08.018


Beynel L., Powers J. P, Appelbaum L. G. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on resting-state connectivity: A systematic review 11 NeuroImage. 2020. Vol. 211.P. 116596:1-11. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2020.116596


Brent A. K., Fried P. J., Horvath J. C., Robertson E. M„ Pascual-Leone A. Is neuroenhancement by noninvasive brain stimulation a net zero-sum proposition? // NeuroImage. 2014. Vol. 85. P. 1058-1068. https://doi.org/10.1016Zi.neuroimage.2013.07.038


Burke M. /., Fried P. J., Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation: Neurophysiological and clinical applications 11 The frontal lobes. Handbook of clinical neurology / M. D’Esposito, J.H. Grafman (Eds.). Amsterdam: Elsevier, 2019. Vol. 163. P. 73-92. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-804281-6.000Q5-7


Cash R. F. H, Weigand A., Zalesky A., Siddiqi S. H., Downar /., Fitzgerald P. B., Fox M. D. Using brain imaging to improve spatial targeting of transcranial magnetic stimulation for depression 11 Biological Psychiatry. 2020. https://doi.org/10.1016/i. biopsych.2020.05.033


Chambers C. D., Payne J. M„ Stokes M. G., Mattingley J. B. Fast and slow parietal pathways mediate spatial attention // Nature Neuroscience. 2004. Vol. 7. No.3. P.217-218. https://doi. org/10.1038/nnl203


Chen R„ Yaseen Z., Cohen L. G., Hallett M. Time course of corticospinal excitability in reaction time and self-paced movements // Annals of Neurology. 1998. Vol.44. No.3. P.317-325. https://doi.org/10.1002/ana.4104403Q6


Chervyakov A. V, Chernyavsky A. Y, Sinitsyn D. O., Pira- dov M. A. Possible mechanisms underlying the therapeutic effects of transcranial magnetic stimulation // Frontiers in Human Neuroscience. 2015. Vol. 9. P. 303:1-14. https://doi.org/10.3389/ fnhum.2015.00303


Chou Y. H„ Ton That V., Sundman M. A systematic review and meta-analysis of rTMS effects on cognitive enhancement in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease // Neurobiology of Aging. 2020. Vol. 86. P. 1-10. https://doi.0rg/lO.lOI6/i. neurobiolaging.2019.08.020


Chung S. W., Lewis В. P, Rogasch N. C„ Saeki T, Thomson R. H„ Hoy К. E., Bailey N. W„ Fitzgerald P. B. Demonstration of short-term plasticity in the dorsolateral prefrontal cortex with theta burst stimulation: A TMS-EEG study // Clinical Neurophysiology. 2017. Vol. 128. No. 7. P. 1117-1126. https://doi. org/10.1016/i.clinph.2017.04.005


Clark V. P, Parasuraman R. Neuroenhancement: Enhancing brain and mind in health and in disease 11 NeuroImage. 2014. Vol. 85. P. 889-894. https://doi.Org/10.1016/i. neuroimage.2013.08.071


Cohen L. G„ Celnik P, Pascual-Leone A., Corwell B., Faiz L„ Dambrosia J., Honda M., Sadato N., GerloffC., Catala M.D., Hallett M. Functional relevance of cross-modal plasticity in blind humans // Nature. 1997. Vol. 389. No. 6647. P. 180-183. https:// doi.org/10.1038/38278


Cohen L. G„ Weeks R. A., Sadato N., Celnik P., Ishii K„ Hallett M. Period of susceptibility for cross-modal plasticity in the blind // Annals of Neurology. 1999. Vol. 45. No. 4. P. 451-460. https://doi.org/10.1002/1531-8249(199904)


Comeau R. Neuronavigation for transcranial magnetic stimulation 11 Transcranial magnetic stimulation / A. Rotenberg, J. Horvath, A. Pascual-Leone (Eds.). N.Y.: Humana Press, 2014. Vol.89. P. 31-56. https://doi.org/10.1007/978-l-4939-Q879-0 3


Cooper R. P, Shallice T. Cognitive neuroscience: The troubled marriage of cognitive science and neuroscience // Topics in Cognitive Science. 2010. Vol.2. No.3. P.398-406. https://doi. org/10.1111/i.l756-8765.2010.01090.x


Davis N. J., Gold E„ Pascual-Leone A., Bracewell R. M. Challenges of proper placebo control for non-invasive brain stimulation in clinical and experimental applications // European Journal of Neuroscience. 2013. Vol. 38. No. 7. P. 2973-2977. https://doi. org/10.1111/ein. 12307


Deng Z. D„ Lisanby S. H., Peterchev A. V. Electric field depth - locality tradeoff in transcranial magnetic stimulation: Simulation comparison of 50 coil designs // Brain Stimulation. 2013. Vol. 6. No. 1. P. 1-13. https://doi.Org/10.1016/i.brs.2012.02.005


Donkelaar P, Müri R. Craniotopic updating of visual space across saccades in the human posterior parietal cortex 11 Proceedings of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 2002. Vol. 269. No. 1492. P. 735-739. https://doi.org/10.1098/ rspb.2001.1935


Edwardson M., Fetz E. E., Avery D. H. Seizure produced by 20Hz transcranial magnetic stimulation during isometric muscle contraction in a healthy subject 11 Clinical Neurophysiology. 2011. Vol. 122. No.ll. P.2326-2327. https://doi.Org/10.1016/i. clinph.2011.04,005


Eisenegger C„ Treyer V, Fehr E„ Knoch D. Time-course of “off-line” prefrontal rTMS effects — a PET study // NeuroImage. 2008. Vol.42. No.l. P. 379-384. https://doi.Org/10.1016/i. neuroimage.2008.04.172


Esslinger C„ Schüler N, Sauer C., Gass D., Mier D„ Braun U, Ochs E„ Schulze T. G., Rietschel M„ Kirsch P, Meyer-Lindenberg A. Induction and quantification of prefrontal cortical network plasticity using 5 Hz rTMS and fMRI // Human Brain Mapping. 2014. Vol. 35. No. 1. P. 140-151. https://doi.org/10.1002/hbm.22165


Fecteau S., EldaiefM. Offline and online “virtual lesion” protocols 11 Transcranial magnetic stimulation / A. Rotenberg, J. Horvath, A. Pascual-Leone (Eds.). N.Y.: Humana Press, 2014. Vol.89. P. 143-152. https://doi.org/10.1007/978-l-4939-Q879-0 8


Fecteau S., Pascual-Leone A., Theoret H. Paradoxical facilitation of attention in healthy humans 11 Behavioural Neurology. 2006. Vol. 17. No. 3-4. P. 159-162. https://doi.org/10.1155/2006/632141


Feurra M., Blagovechtchenski E„ Nikulin V. V., Nazarova M., Lebedeva A., Pozdeeva D., Yurevich M., Rossi S. State-dependent effects of transcranial oscillatory currents on the motor system during action observation // Scientific Reports. 2019. Vol. 9. No. 1. P. 12858:1-11. https://doi.org/10.1038/s41598-019-49166-l


Fitzgerald P. B., Fountain S., Daskalakis Z. J. A comprehensive review of the effects of rTMS on motor cortical excitability and inhibition 11 Clinical Neurophysiology. 2006. Vol. 117. No. 12. P. 2584-2596. https://doi.Org/10.1016/i.clmph.2006.06.712


Fitzgerald P. B., Maller J. J., Hoy KE., Thomson R., Daskalakis Z. J. Exploring the optimal site for the localization of dorsolateral prefrontal cortex in brain stimulation experiments 11 Brain Stimulation. 2009. Vol. 2. No. 4. P. 234-237. https://doi. org/10.1016/i.brs.2009.03.002


Fox M. D„ Buckner R. L„ White M. P, Greicius M. D„ Pascual-Leone A. Efficacy of transcranial magnetic stimulation targets for depression is related to intrinsic functional connectivity with the subgenual cingulate // Biological Psychiatry. 2012. Vol. 72. No. 7. P. 595-603. https://doi.org/10.1016/i.biopsvch.2012.04.028


Hallett M„ Iorio R.D., Rossini P.M., ParkJ.E., Chen R., Celnik P., Strafella A. P., Matsumoto H„ Ugawa Y. Contribution of transcranial magnetic stimulation to assessment of brain connectivity and networks // Clinical Neurophysiology. 2017. Vol. 128. No.ll. P.2125-2139. https://doi.0rg/lO.lOl6/i. clinph.2017.08.007


Hamilton R., Messing S., Chatterjee A. Rethinking the thinking cap: Ethics of neural enhancement using noninvasive brain stimulation 11 Neurology. 2011. Vol. 76. No. 2. P. 187-193. https:// doi.org/10.1212/wnl.0b013e318205d50d


Hill A. T, Rogasch N. C„ Fitzgerald P. В., Hoy К. E. TMS- EEG: A window into the neurophysiological effects of transcranial electrical stimulation in non-motor brain regions // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2016. Vol. 64. P. 175-184. https://doi. org/10.1016/i.neubiorev.2016.03.006


Hirtz D., Thurman D. J., Gwinn-Hardy K„ Mohamed M., Chaudhuri A. R., Zalutsky R. How common are the “common” neurologic disorders? 11 Neurology. 2007. Vol. 68. No. 5. P. 326-337. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000252807.38124.a3


Hoogendam J. M., Ramakers G. M„ Di Lazzaro V. Physiology of repetitive transcranial magnetic stimulation of the human brain 11 Brain Stimulation. 2010. Vol. 3. No. 2. P. 95-118. https:// doi.org/10.1016/i.brs.2009.10.005


Huang Y. Z., Chen R. S„ Rothwell J. C., Wen H. Y. The after-effect of human theta burst stimulation is NMDA receptor dependent 11 Clinical Neurophysiology. 2007. Vol. 118. No. 5. P. 1028-1032. https://doi.Org/10.1016/i.clinph.2007.01.021


Huang Y. Z„ Edwards M. J., Rounis E., Bhatia К. P, Rothwell J. C. Theta burst stimulation of the human motor cortex //
Neuron. 2005. Vol. 45. No.2. Р.201-206. https://doi.org/10.1016Zi. neuron.2004.12.033


Julkunen P, Säisänen L„ Danner N„ Niskanen E„ Huk- kanen T„ Mervaala E., Könönen M. Comparison of navigated and non-navigated transcranial magnetic stimulation for motor cortex mapping, motor threshold and motor evoked potentials // NeuroImage. 2009. Vol. 44. No. 3. P. 790-795. https://doi.Org/10.1016/i. neuroimage.2008.09.040


Kapur N. Paradoxical functional facilitation in brain-behaviour research. A critical review // Brain. 1996. Vol. 119. No. 5. P. 1775-1790. https://doi.Org/10.1093/brain/119.5.1775


Klomjai W., Katz R., Lackmy-Vallee A. Basic principles of transcranial magnetic stimulation (TMS) and repetitive TMS (rTMS) // Annals of Physical and Rehabilitation Medicine. 2015. Vol. 58. No.4. P.208-213, https://doi.org/10.1016/>. rehab.2015.05.005


Knoch D., Trey er V, Regard M„ Müri R. M„ Buck A., Weber B. Lateralized and frequency-dependent effects of prefrontal rTMS on regional cerebral blood flow // NeuroImage. 2006. Vol. 31. No.2. P. 641-648. https://doi.Org/10.1016/i. neuro image.2005.12.025


Krieg S.M., Lioumis P., MäkeläJ.P, Wilenius J., Karhu J., Hannula H„ Savolainen P, Lucas C. W„ Seidel K„ Laakso A., Islam M„ Vaalto S., Lehtinen H„ Vitikainen A.-M., Tarapore P. E., Picht T. Protocol for motor and language mapping by navigated TMS in patients and healthy volunteers: Workshop report // Acta Neurochirurgica. 2017. Vol. 159. No. 7. P. 1187-1195. https://doi. org/10.1007/s00701-017-3187-z


Lähteenmäki M., Sormunen E„ Koivisto M„ Railo H„ Tuom- inen L. TMS-induced seizure following focal single-pulse IPS stimulation 11 Brain Stimulation. 2015. Vol. 8. No. 6. P. 1238-1238. https://doi.Org/10.1016/i.brs.2015.09.003


Larson J., Munkäcsy E. Theta-burst LTP 11 Brain Research. 2015. Vol. 1621. P. 38-50. https://doi.Org/10.1016/i. brainres.2014.10.034


Lefaucheur J.-P., Aleman A., Baeken C., Benninger D. H„ Brunelin J., Lazzaro V. D„ Filipovic S. R., Grefkes C., Hasan A., Hummel F. C., Jääskeläinen S. K„ Langguth B., Leocani L„ Londero A., Nardone R., Nguyen J.-P, Nyffeler T, Oliveira- Maia A. J., Oliviero A., Padberg E, Palm U, Paulus W., Poulet E„ Quartarone A„ Rachid E, Rektorovä L, Rossi S., Sahlsten H„ Schecklmann M„ Szekely D„ Ziemann U. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): An update // Clinical Neurophysiology. 2020. Vol. 131. No.2. P.474-528. https://doi.Org/10.1016/i. clinph.2019.11.002


Lefaucheur J.-P., Andre-Obadia N., Antal A., AyacheS.S., Baeken C„ Benninger D. H„ Cantello R. M., Cincotta M„ de Carvalho M„ Ridder D. D„ Devanne H„ Lazzaro V. D., Filipovic S. R., Hummel F. C„ Jääskeläinen S. K„ Kimiskidis V. K„ Koch G., Langguth B„ Nyffeler T, Oliviero A„ Padberg E, Poulet E„ Rossi S„ Rossini P. M., Rothwell J. C., Schönfeldt-Lecuona C„ Siebner H. R., SlotemaC.W., Stagg C. J., Valls-Sole J., Ziemann U, Paulus W„ Garcia-Larrea L. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) // Clinical Neurophysiology. 2014. Vol. 125. No. 11. P.2150-2206. https://doi.Org/10.1016/i.clinph.2014.05.021


Lerner A. J., Wassermann E. M., Tamir D. I. Seizures from transcranial magnetic stimulation 2012-2016: Results of a survey of active laboratories and clinics // Clinical Neurophysiology. 2019. Vol. 130. No. 8. P. 1409-1416. https://doi.Org/10.1016/i. clinph.2019.03.016


Luber B., Lisanby S. H. Enhancement of human cognitive performance using transcranial magnetic stimulation (TMS) // NeuroImage. 2014. Vol. 85. No. 3. P. 961-970. https://doi. org/10.1016/i.neuroimage.2013.06.007


Machii K„ Cohen D„ Ramos-Estebanez C„ Pascual-Leone A. Safety of rTMS to non-motor cortical areas in healthy participants and patients // Clinical Neurophysiology. 2006. Vol. 117. No.2. P.455-471. https://doi.Org/10.1016/i.clinph.2005.10.014


Maurer S., Giglhuber K„ Sollmann N., Keim A., Ille S., Hauck T, Tanigawa N„ Ringel F., Boeckh-Behrens T, Meyer B., KriegS. M. Non-invasive mapping of face processing by navigated transcranial magnetic stimulation // Frontiers in Human Neuroscience. 2017. Vol. 11. P. 4:1-17. https://d0i.0rg/l 0.3389/ fnhum.2017.00004


Maurer S., Tanigawa N., Sollmann N„ Hauck T, Ille S., Boeckh-Behrens T, Meyer B. Non-invasive mapping of calculation function by repetitive navigated transcranial magnetic stimulation // Brain Structure and Function. 2016. Vol. 221. N0.8. P. 3927-3947. https://doi.org/10.1007/s00429-015-1136-2.


Miniussi C., Harris J. A., Ruzzoli M. Modelling non-invasive brain stimulation in cognitive neuroscience // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2013. Vol. 37. N0.8. P. 1702-1712. https:// doi.org/10.1016/i.neubiorev.2013.06.014


Miniussi C, Ruzzoli M. Transcranial stimulation and cognition // Brain stimulation. Handbook of clinical neurology Amsterdam: Elsevier, 2013. Vol. 116. P. 739-750. https://doi.org/10.1016/ b978-0-444-53497-2.00056-5


Moliadze V., Zhao Y„ Eysel U, Funke K. Effect of transcra- nial magnetic stimulation on single-unit activity in the cat primary visual cortex 11 The Journal of Physiology. 2003. Vol. 553. No.2. P. 665-679. https://doi.0rg/lO.l 113/iphysiol.2003.05015.3


Najib U, Horvath J. C. Transcranial magnetic stimulation (TMS) safety considerations and recommendations // Transcra- nial magnetic stimulation / A. Rotenberg, J. Horvath, A. Pascual- Leone (Eds.). N.Y.: Humana Press, 2014. Vol. 89. P. 15-30. https:// doi.org/10.1007/978-1-4939-0879-0 2


Nguyen J. P, Suarez A., Kemoun G., Meignier M„ Le Saout E„ Damier P, Nizard J., Lefaucheur J. P. Repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training for the treatment of Alzheimer’s disease // Neurophysiologie Clinique/Clini- cal Neurophysiology. 2017. Vol. 47. No. 1. P. 47-53. https://doi. org/10.1016/i.neucli.2017.01.001


Oberman L. M., Pascual-Leone A. Report of seizure induced by continuous theta burst stimulation 11 Brain Stimulation. 2009. Vol. 2. No. 4. P. 246-247. https://doi.Org/10.1016/i.brs.2009.03.003


Parkin B.L., Ekhtiari H, Walsh V.F. Non-invasive human brain stimulation in cognitive neuroscience: A primer // Neuron. 2015. Vol. 87. No.5. P. 932-945. https://doi.0rg/lO.lOl6/i. neuron.2015.07.032


Pascual-Leone A., Bartres-Faz D„ Keenan J. P. Transcranial magnetic stimulation: studying the brain-behaviour relationship by induction of ‘virtual lesions’ // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 1999. Vol. 354. No. 1387. P. 1229-1238. https://doi.org/10.1098/ rstb.1999.0476


Pascual-Leone A., Gates J. R., Dhuna A. Induction of speech arrest and counting errors with rapid-rate transcranial magnetic stimulation // Neurology. 1991. Vol. 41. No. 5. P. 697-702, https:// doi.org/10.1212/wnl.41.5.697


Pascual-Leone A., Walsh V., Rothwell J. Transcranial magnetic stimulation in cognitive neuroscience — virtual lesion, chronometry, and functional connectivity // Current Opinion in Neurobiology. 2000. Vol. 10. No. 2. P. 232-237. https://doi.org/10.1016/ s0959-4388(00)00081-7


Peleman K., Van Schuerbeek P., Luypaert R., Stadnik T, De Raedt R., De Mey J., Bossuyt A. Using 3D-MRI to localize the dorsolateral prefrontal cortex in TMS research 11 World Journal of Biological Psychiatry. 2010. Vol. 11. No.2. P.425-430. https://doi. org/10.1080/15622970802669564


Ren F. Influence of cognitive neuroscience on contemporary philosophy of science // Translational Neuroscience. 2019. Vol. 10. No. 1. P. 37-43. https://doi.org/10.1515/tnsci-2019-0007


Richter L., Trillenberg P, Schweikard A., Schlaefer A. Stimulus intensity for hand held and robotic transcranial magnetic stimulation // Brain Stimulation. 2013. Vol. 6. No. 3. P. 315-321. https://doi.Org/10.1016/i.brs.2012.06.002


Robertson E. M., Theoret H., Pascual-Leone A. Studies in cognition: The problems solved and created by transcranial magnetic stimulation 11 Journal of Cognitive Neuroscience. 2003. Vol. 15. No. 7. P. 948-960. https://doi.org/10.1162/0898929037700Q7344


Rossi S., Hallett M., Rossini P. M„ Pascual-Leone A., The Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research // Clinical Neurophysiology. 2009. Vol. 120. No. 12. P. 2008-2039. https://doi.0rg/lO.lOl6/i. clinph.2009.08.016


Rossini Р. М., Burke D., Chen R., Cohen L. G„ Daskalakis Z„ Di Iorio R., Di Lazzaro V. Non-invasive electrical and magnetic Stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: Basic principles and procedures for routine clinical and research application. An updated report from an I.F.C.N. Committee // Clinical Neurophysiology. 2015. Vol. 126. No. 6. P. 1071-1107. https://doi.org/10.1016/i.cl inph.2015.02.001


Rothwell J. C., Day B. L., Thompson P. D„ Dick J. P„ Marsden C. D. Some experiences of techniques for stimulation of the human cerebral motor cortex through the scalp // Neurosurgery. 1987. Vol. 20. No. 1. P. 156-163. https://doi. org/10.1097/00006123-198701000-00032


RuffC.C., Driver J., Bestmann S. Combining TMS and fMRI: From ‘virtual lesions’ to functional-network accounts of cognition 11 Cortex. 2009. Vol. 45. No. 9. P. 1043-1049. https://doi. org/10.1016/i.cortex.2008.10.012


Ruohonen J., Karhu J. Navigated transcranial magnetic stimulation 11 Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology. 2010. Vol. 40. No. 1. P. 7-17. https://doi.org/10.1016/>. neucli.2010,01,006


Rusjan P. M„ Barr M. S„ Farzan F, Arenovich T., Maller J. J., Fitzgerald P. B., Daskalakis Z. J. Optimal transcranial magnetic stimulation coil placement for targeting the dorsolateral prefrontal cortex using novel magnetic resonance image-guided neuronavigation // Human Brain Mapping. 2010. Vol. 31. No. 11. P. 1643-1652. https://doi.org/10.1002/hbm.20964


Ruzzoli M„ Abrahamyan A., Clifford C. W., Marzi C. A., Min- iussi C„ Harris J. A. The effect of TMS on visual motion sensitivity: An increase in neural noise or a decrease in signal strength? // Journal of Neurophysiology. 2011. Vol. 106. No. 1. P. 138-143. https://doi.org/10.1152/in.00746.201Q


Sack A. T, Cohen Kadosh R., Schuhmann T., Moerel M„ Walsh V, Goebel R. Optimizing functional accuracy of TMS in cognitive studies: A comparison of methods 11 Journal of Cognitive Neuroscience. 2009. Vol. 21. No. 2. P. 207-221. https://doi. org/10.1162/iocn.2009.21126


Sakreida K„ Lange L, Willmes K, Heim S., Binkofski E, Clus- mann H, Neuloh G. High-resolution language mapping of Brocas region with transcranial magnetic stimulation // Brain Structure and Function. 2018. Vol. 223. No. 3. P. 1297-1312. https://doi. ore/10,1007/s00429-017-1550-8


Salinas F. S., Franklin C., Narayana S., Szabo C. A., Fox P. T. Repetitive transcranial magnetic stimulation educes frequencyspecific causal relationships in the motor network 11 Brain Stimulation. 2016. Vol.9. No.3. P.406-414. https://doi.Org/10.1016/i. brs.2016.02.006


Sandrini M., Umiltä C., Rusconi E. The use of transcranial magnetic stimulation in cognitive neuroscience: A new synthesis of methodological issues 11 Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2011. Vol. 35. No. 3. P. 516-536. https://doi.0rg/lO.lOl6/i. neubiorev.2010.06.005


Siebner H. R., Bergmann T. 0., Bestmann S., Massimini M„ Johansen-Berg H., Mochizuki H„ Bohning D.E., Boorman E.D., GroppaS., Miniussi C., Pascual-Leone A., Huber R., Taylor P.C. J., Ilmoniemi R.J., Gennaro L.D., Strafella A. P, Kähkönen S., Klöppels., Frisoni G.B., George M.S., Hallett M., Brandts. A., Rushworth M. E, Ziemann U, Rothwell J. C., Ward N., Cohen L. G„ Baudewig ]., Paus T, Ugawa Y, Rossini P. M. Consensus paper: Combining transcranial stimulation with neuroimaging // Brain Stimulation. 2009. Vol. 2. No. 2. P. 58-80. https://doi.0rg/lO.lOl6/i. brs.2008.11.002


Siebner H. R., Rothwell J. Transcranial magnetic stimulation: New insights into representational cortical plasticity 11 Experimental Brain Research. 2003. Vol. 148. No. 1. P. 1-16. https://doi. org/10,1007/s00221-002-1234-2


Silvanto J., Cattaneo Z. State-dependent transcranial magnetic stimulation (TMS) protocols // Transcranial magnetic stimulation / A. Rotenberg, J. Horvath, A. Pascual-Leone (Eds.). N.Y.: Humana Press, 2014. Vol. 89. P. 153-176. https://doi. org/10.1007/978-1-4939-0879-0 9


Silvanto ]., Muggleton N., Walsh V. State-dependency in brain stimulation studies of perception and cognition // Trends in Cognitive Sciences. 2008. Vol. 12. No. 12. P. 447-454. https://doi. org/10,1016/i.tics.2008.09.004


Silvanto J., Muggleton N. G., Cowey A., Walsh V. Neural adaptation reveals state-dependent effects of transcra- nial magnetic stimulation // European Journal of Neuroscience. 2007. Vol. 25. No. 6. P. 1874-1881. https://doi. org/10.1111/j. 1460-9568.2007.05440.x


Sliwinska M. W„ Vitello S., Devlin J. T. Transcranial magnetic stimulation for investigating causal brain-behavioral relationships and their time course // Journal of Visualized Experiments. 2014. No. 89. P. e51735:1 -9. https://doi.org/10.3791/51735


Sparing R„ Buelte D„ Meister I. G„ Paus T, Fink G. R. Tran- scranial magnetic stimulation and the challenge of coil placement: A comparison of conventional and stereotaxic neuronavigational strategies // Human Brain Mapping. 2008. Vol. 29. No. 1. P. 82-96. https://doi.org/10.1002/hbm.20360


Stefanou М.-l., Baur D., Belardinelli P, Bergmann T. O., Blum C., Gordon P. C., Nieminen J. O., Zrenner B., Ziemann U, Zrenner C. Brain state-dependent brain stimulation with realtime electroencephalography-triggered transcranial magnetic stimulation 11 Journal of Visualized Experiments. 2019. No. 150. P.e59711:l-7. https://doi.org/10.3791/59711


Suppa A., Huang Y. Z„ Funke K„ Ridding M. C„ Cheeran B„ Di Lazzaro V., Ziemann U, Rothwell J. C. Ten years of theta burst stimulation in humans: Established knowledge, unknowns and prospects 11 Brain Stimulation. 2016. Vol. 9. No.3. P. 323-335. https: / / doi.org/10.1016/i ,brs.2016.01.006


Tang A., Thickbroom G., Rodger J. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the brain: Mechanisms from animal and experimental models // The Neuroscientist. 2017. Vol. 23. No. 1. P. 82-94. https://doi.org/10.1177/1073858415618897


Tarapore P. E., Findlay A. M., HonmaS.M., Mizuiri D., Houde J. E, Berger M. S., Nagarajan S. S. Language mapping with navigated repetitive TMS: Proof of technique and validation 11 Neuro Image. 2013. Vol. 82. P. 260-272. https://doi.Org/10.1016/i. neuroimage.2013.05.018


Theoret H, Kobayashi M., Valero-Cabre A., Pascual-Leone A. Exploring paradoxical functional facilitation with TMS 11 Tran- scranial magnetic stimulation and transcranial direct current stimulation. Proceedings of the 2nd International transcranial magnetic stimulation (TMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS) symposium / W. Paulus, F. Tergau, M. A. Nitsche, J.G. Rothwell, U. Ziemann, M. Hallett (Eds.). Elsevier, 2003. Vol. 56. P. 211 -219. https://doi.org/10.1016/sl567-424xl09170224-7


Thielscher A., Kammer T. Electric field properties of two commercial figure-8 coils in TMS: Calculation of locality and efficiency // Clinical Neurophysiology. 2004. Vol. 115. No. 7. P. 1697-1708. https://doi.org/10.1016/i.clinph.2004.02.019


Thut G., Bergmann T. O., Fröhlich E, Soekadar S. R., Brittain J.-S., Valero-Cabre A., Sack A. T, Miniussi C., Antal A., Siebner H. R., Ziemann U, Herrmann C. S. Guiding transcranial brain stimulation by EEG/MEG to interact with ongoing brain activity and associated functions: A position paper // Clinical Neurophysiology. 2017. Vol. 128. No.5. P.843-857. https://doi.Org/10.1016/i. clinph.2017.01.003


Tremblay S., Rogasch N. C„ Premoli I., Blumberger D. M„ Casarotto S., Chen R., Lazzaro V.D., Farzan E, Ferrarelli E, Fitzgerald P. B„ Hui J., Ilmoniemi R. J., Kimiskidis V. K, Kugium- tzis D., Lioumis P, Pascual-Leone A., Pellicciari M. C., Rajji T, Thut G„ Zomorrodi R., Ziemann U, Daskalakis Z. J. Clinical utility and prospective of TMS-EEG 11 Clinical Neurophysiology. 2019. Vol. 130. No. 5. P. 802-844. https://doi.Org/10.1016/i.clinph.2019.01.001


Valero-Cabre A., Amengual J. L., Stengel C., Pascual- Leone A., Coubard O. A. Transcranial magnetic stimulation in basic and clinical neuroscience: A comprehensive review of fundamental principles and novel insights // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2017. Vol. 83. P. 381-404. https://doi.Org/10.1016/i. neubiorev.2017.10.006


Walsh V, Cowey A. Transcranial magnetic stimulation and cognitive neuroscience // Nature Reviews Neuroscience. 2000. Vol. 1. No. 1. P. 73-80. https://doi.org/10.1038/35036239


Wassermann E. M. Variation in the response to transcranial magnetic brain stimulation in the general population // Clinical Neurophysiology. 2002. Vol. 113. No. 7. P. 1165-1171. https://doi. org/10.1016/5І388-2457(02)00144-х


Weissman-Fogel I., Granovsky Y. The “virtual lesion” approach to transcranial magnetic stimulation: Studying the brain-behavioral relationships in experimental pain 11 PAIN Reports. 2019. Vol. 4. No. 4. P. e760:1-12. https://doi.org/10.1097/pr9.0000000000000760


Widge A. S., Miller E. K. Targeting cognition and networks through neural oscillations: Next-generation clinical brain stimulation 11 JAMA Psychiatry. 2019. Vol. 76. No. 7. P. 671-672. https:// doi.org/10.1001/iamapsychiatry.2019.0740


Widhalm M. L., Rose N. S. How can transcranial magnetic stimulation be used to causally manipulate memory representations in the human brain? // Wiley Interdisciplinary Reviews: Cognitive Science. 2019. Vol. 10. No. 1. P.el469:l-18. https://doi. org/10.1002/wcs.l469


Wischnewski M„ Schütter D. J. Efficacy and time course of theta burst stimulation in healthy humans // Brain Stimulation. 2015. Vol.8. No.4. P.685-692. https://doi.Org/10.1016/i. brs.2015.03.004


Wu S. W., Shahana N., Huddleston D. A., Gilbert D. L. Effects of 30 Hz theta burst transcranial magnetic stimulation on the primary motor cortex 11 Journal of Neuroscience Methods. 2012. Vol. 208. No.2. P. 161-164. https://doi.0rg/lO.lOl6/i. ineumeth.2012.05.014


Ziemann U. TMS in cognitive neuroscience: Virtual lesion and beyond // Cortex. 2010. Vol. 46. No. 1. P. 124-127. https://doi. org/10.1016/i.cortex.2009.02.020


Zis P, Shafique F, Hadjivassiliou M., Blackburn D„ Ven- neri A., Iliodromiti S. Safety, tolerability, and nocebo phenomena during transcranial magnetic stimulation: A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled clinical trials // Neuromodulation: Technology at the Neural Interface. 2020. Vol. 23. No. 3. P. 291-300. https://doi.org/10.llll/ner.12946


Zuk P, Torgerson L., Sierra-Mercado D., Lazaro-Munoz G. Neuroethics of neuromodulation: An update // Current Opinion in Biomedical Engineering. 2018. Vol. 8. P. 45-50. https://doi. org/10.1016/i.cobme.2018.10.003