Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений
Published: Jan. 1, 2014
Latest article update: Nov. 23, 2022
Стандартный подход к оценке эффективности лечения сахарного диабета (СД) по уровню гликированного гемоглобина (HbA.
1c) предполагает контроль среднего уровня гликемии, но не учитывает размаха и частоты ее колебаний. Разработка методов математического анализа осцилляций гликемии привела к созданию концепции вариабельности гликемии (ВГ) при СД. Интерес к изучению ВГ резко возрос с появлением технологий непрерывного мониторирования уровня глюкозы, давших возможность подробного изучения временной структуры гликемических кривых. В последние 5 десятилетий предложено множество различных методов оценки ВГ, характеризующих колебания гликемии в разных диапазонах значений, в разные временные отрезки, а также определяющих риск гипо- и гипергликемии. Накапливаются данные о значении ВГ как значимого предиктора диабетических осложнений СД. В ряде проспективных исследований установлено, что параметры ВГ имеют самостоятельное значение в прогнозировании диабетической ретинопатии, нефропатии и сердечно-сосудистых осложнений. Имеются данные о связи ВГ с выраженностью атеросклеротического поражения сосудов и исходом кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с СД. Механизмы, лежащие в основе взаимосвязи между ВГ и сосудистыми осложнениями, интенсивно изучаются. Недавние исследования показали, что эффект ВГ на сосудистую стенку может реализоваться через окислительный стресс, хроническое воспаление, дисфункцию эндотелия. Средний уровень гликемии и ВГ являются самостоятельными предикторами гипогликемий у больных СД. Кроме того, повышенная ВГ ассоциирована с нарушением гормонального ответа на гипогликемию и может являться предиктором нарушенного распознавания гипогликемий в долгосрочной перспективе. Представленные данные дают основание считать, что применение математических методов анализа ВГ у пациентов с СД является перспективным инструментом для индивидуализированной оценки гликемического контроля, риска сосудистых осложнений и гипогликемий. Вероятно, уменьшение ВГ можно рассматривать как одну из терапевтических целей при лечении СД.
Keywords
Факторы риска, сахарный диабет, гипогликемия, вариабельность гликемии, непрерывный мониторинг гликемии, сосудистые осложнения
Совершенствование методов оценки качества контроля гликемии и прогнозирования риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом (СД) остается одной из приоритетных задач диабетологии. Стандартный подход к оценке эффективности лечения СД по уровню гликированного гемоглобина (НbA1c) предполагает контроль среднего уровня гликемии, но не учитывает ее колебаний. Между тем, накапливаются данные о значении вариабельности гликемии (ВГ) как самостоятельного предиктора осложнений СД. Интерес к изучению ВГ резко возрос с появлением технологий непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ), давших возможность подробного изучения временной структуры гликемических кривых. В настоящем обзоре мы обобщили данные литературы о методах оценки ВГ и клиническом значении данного параметра у больных СД.
Начиная с 60-х гг. прошлого века, предложено около 30 различных критериев, характеризующих ВГ. Для вычисления этих критериев используются данные самоконтроля гликемии, а также результаты НМГ. Рассмотрим основные параметры, используемые для оценки ВГ.
Традиционной мерой ВГ является стандартное отклонение (standard deviation: SD), характеризующее степень разброса (дисперсии) значений гликемии. Данный параметр используется в большинстве работ. Производным критерием является коэффициент вариации (coefficient of variation: CV), показывающий, какой процент от среднего значения гликемии составляет SD. Еще одним часто используемым показателем является средняя амплитуда колебаний гликемии (mean amplitude of glycemic excursions: MAGE). При расчете MAGE игнорируются все колебания с амплитудой меньше 1 SD. Показатель MAGE обычно используется для анализа данных НМГ, в то время как SD и CV – для анализа результатов самоконтроля [1].Преимущество перечисленных методов оценки ВГ заключается в простоте вычислений и отсутствии специальных требований к частоте и длительности контроля гликемии. Недостаток – ограниченная информативность: данные параметры не учитывают частоту колебаний гликемии и не отражают того, в диапазоне каких значений (гипо-, гипер- или нормогликемии) эти колебания происходят.
Еще один часто применяемый показатель ВГ – площадь под кривой (area under the curve: AUC). Данный параметр наиболее информативен в оценке краткосрочных изменений гликемии, например, ее подъемов после еды [2, 3] или стандартной нагрузки глюкозой [4, 5]. В устройствах для НМГ площадь под кривой обычно рассчитывается автоматически.
Существует мера внутрисуточной ВГ, специально разработанная для анализа данных НМГ: непрерывное частично перекрывающееся изменение гликемии (continuous overlapping net glycemic action: CONGA). При расчете показателя определяются абсолютные разницы значений гликемии в данный момент времени и n часов назад. Различия гликемии рассчитываются для каждого определения после n часов мониторинга. Индекс CONGAn представляет собой величину дисперсии (стандартное отклонение) найденных различий [6].
Общим «слабым местом» традиционных показателей ВГ является недостаточная чувствительность к гипогликемиям. Для преодоления этого ограничения были разработаны новые критерии оценки ВГ. Индекс лабильности гликемии (lability index: LI) – показатель, специально созданный для оценки риска тяжелых гипогликемий. При расчете данного показателя разница между значениями гликемии определяется по каждым трем последовательным точкам (т.е. двум последовательным отрезкам). Вычисления за нужный период времени складываются и делятся на количество часов. При использовании вместе со специально разработанной шкалой HYPO (учитывающей частоту, тяжесть и нарушение распознавания гипогликемий), метод позволял классифицировать пациентов-кандидатов на трансплантацию островковых клеток по риску тяжелой гипогликемии в долгосрочной перспективе [7].
Тем не менее, для прогнозирования гипогликемии у конкретного пациента в ближайшем будущем приведенных выше методов оказывается недостаточно. В значительной степени это объясняется тем фактом, что шкала измерения гликемии является асимметричной: размах колебаний глюкозы в диапазоне гипергликемии заведомо больше, чем в диапазоне гипогликемии. Поэтому значения MAGE и ряда других вышеприведенных показателей больше коррелируют с частотой гипер-, чем гипогликемии [8]. Для решения проблемы, вызванной асимметрией шкалы, B.P. Kovatchev и соавт. предложили математическое преобразование (логарифмирование), которое делает шкалу гликемии симметричной относительно середины диапазона 3,9–10,0 ммоль/л. Кроме того, было предложено присваивать значение риска каждому уровню гликемии: уровню 6,0 ммоль/л присваивается риск 0, далее риск увеличивается по мере приближения к гипогликемическим значениям. Так появился индекс риска гипогликемии (low blood glucose index: LBGI), показавший высокую чувствительность к гипогликемиям и позволивший прогнозировать до 57% тяжелых гипогликемий [9]. Позже был введен аналогичный индекс риска гипергликемии (high blood glucose index: HBGI) [10], предложен показатель среднесуточный диапазон риска (average daily risk range: ADRR). Показатель ADRR является суммой рисков гипо- и гипергликемии, и потому высокочувствителен к обоим событиям. Важно, что при вычислении ADRR нормальным значениям гликемии присваивается меньший «весовой коэффициент» риска, поэтому колебания в пределах нормального диапазона менее существенны, чем за его пределами; напротив, отклонения в сторону экстремальной гипо- или гипергликемии получают возрастающие значения риска [8]. ADRR с успехом стал применяться для анализа данных НМГ. Этот показатель до сих пор остается одним их лучших в оценке качества контроля гликемии благодаря высокой чувствительности и прогностической ценности [11–13]. Кроме того, ADRR представляет собой основу для выделения категорий пациентов с разным риском лабильности гликемии [14].
Присвоение каждому диапазону шкалы гликемии своего уровня риска используется и в других методах оценки ВГ. Например, уравнение оценки гликемического риска (glycaemic risk assessment diabetes equation: GRADE), также использует шкалу, созданную путем присвоения уровня риска каждой из 40 различных концентраций глюкозы. Шкала GRADE позволяет определить риск гипо- и гипергликемии для конкретного пациента, исходя из его гликемического профиля [15]. Заметим, что GRADE, ADRR, HBGI и LBGI скорее следует считать показателями качества гликемического контроля, нежели собственно параметрами ВГ.
Для оценки межсуточных колебаний гликемии предложен показатель различие суточных средних (mean of daily differences: MODD) [16].При его расчете вычисляются разницы между уровнями гликемии, измеренными в одно и то же время в течение двух последовательных дней; полученные разницы усредняются. Показатель MODD используется при анализе данных самоконтроля гликемии или НМГ [1]. Предлагается оценивать и более долгосрочную («крупноволновую») ВГ – например, по изменениям уровня НbA1c [17, 18].
Для самых распространенных показателей ВГ определены границы нормы (табл. 1). Нормативные показатели получены при анализе результатов 72-часового НМГ у 78 здоровых лиц [11]. В недавнем исследовании было показано, что ВГ увеличивается по мере усугубления инсулинорезистентности и нарушения функции β-клеток у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, нарушенной гликемией натощак и у больных СД 2 типа (СД2). Средняя гликемия, SD, HGBI, CONGA, MODD и MAGE значимо повышаются с увеличением градаций нарушений углеводного обмена от нормы до СД [19].
Таким образом, в настоящее время разработаны методы оценки ВГ, позволяющие количественно судить о колебаниях гликемии в разных диапазонах значений и в разные временные отрезки. Параметры ВГ могут использоваться для индивидуализации оценки гликемического профиля у пациентов с СД.
С конца 90-х годов XX в. стали накапливаться данные о связи ВГ с развитием диабетических ангиопатий. Анализ данных исследования DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) показал связь долгосрочной ВГ, определенной по изменениям уровня НbA1c, с риском развития микрососудистых осложнений. Вариабельность НbA1c определялась у 1441 пациента с СД 1 типа (СД1), прогрессирование осложнений оценивалось в течение 9 лет. Увеличение SD уровня НbA1c на 1% оказалось ассоциированным с повышением риска ретинопатии (HR=2,26, р<0,0001) и нефропатии (HR=1,8, р<0,0001).Средний уровень НbA1c также являлся предиктором развития данных осложнений [17]. На риск развития диабетических микроангиопатий не оказывали влияния показатели ВГ (AUCи SD), рассчитанные по результатам ежеквартального уровня пре- и постпрандиальной гликемии в 7 точках. Таким образом, вклад краткосрочной ВГ в развитие микроангиопатий у пациентов, участвовавших в DCCT, не был доказан [20]. Анализ результатов наблюдательной фазы, последовавшей за DCCT (проект EDIC), показал, что риск развития ретинопатии и нефропатии к 4-му году после завершения DCCT все еще зависел от среднего уровня гликемии и НbA1c в течение активного периода исследования. Отсроченного влияния показателей ВГ на риск развития микрососудистых осложнений выявить не удалось [21].
В проспективном наблюдательном исследовании FinnDiane (Finnish Diabetic Nephropathy Study), включавшем 2107 больных СД1, вариабельность (SD) НbA1c была ассоциирована с риском прогрессирования диабетической нефропатии (HR=1,92, p<0,001) и сердечно-сосудистыми осложнениями (HR=1,98, p<0,001). Данная ассоциация сохраняла значимость после учета среднего уровня НbA1c и «традиционных» факторов риска. Средний уровень НbA1c не являлся предиктором прогрессирования осложнений в течение 5,7 лет наблюдения [18]. В рамках данного проекта изучено влияние вариабельности НbA1c на риск прогрессирования ретинопатии. Установлено, что пациенты с наибольшей вариабельностью НbA1c (в пределах верхнего квартиля) имеют более высокий риск развития пролиферативной ретинопатии (HR=1,7, p<0,01) и большую вероятность лазерной фотокоагуляции сетчатки (HR=1,6, p=0,02) по сравнению с пациентами с вариабельностью НbA1c в пределах нижнего квартиля [22].
В проспективном наблюдательном исследовании Verona Diabetes Study, включавшем 1409 пациентов с СД2, ВГ (CV) оказалась независимым предиктором смерти от СД, сердечно-сосудистых осложнений и рака в течение 10 лет наблюдения [23]. У пожилых больных смертность от сердечно-сосудистой патологии была ассоциирована с вариабельностью (но не с уровнем) гликемии натощак. Высокие значения ВГ (в пределах верхней трети диапазона) повышали риск смерти от сердечно-сосудистых причин в 2,4 раза [24].
В ряде небольших исследований получены данные о взаимосвязи ВГ с наличием атеросклероза, ИБС и ее осложнений. У больных СД2 установлена прямая связь между показателями ВГ, рассчитанными по результатам НМГ, и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий [25, 26]. У пациентов с СД2 с ангиографически верифицированной ИБС величина колебаний гликемии (MAGE) оказалась независимым предиктором степени коронарного атеросклероза, наряду с возрастом, уровнем С-реактивного белка и НbA1c [27]. Показано, что высокая амплитуда суточных колебаний гликемии (MAGE >5 ммоль/л) в 2,3 раза повышает вероятность развития желудочковых аритмий высоких градаций у пациентов с СД2 [28]. У пожилых пациентов величина MAGE, вычисленная по показателям НМГ, является более мощным по сравнению с НbA1c предиктором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, смерть) в течение первого года после инфаркта миокарда [29, 30]. У больных СД, перенесших аортокоронарное шунтирование, высокая ВГ ассоциирована с риском осложнений в послеоперационном периоде [31].
Механизмы влияния колебаний гликемии на сосудистую стенку не вполне ясны. В условиях in vitro установлено, что транзиторная гипергликемия повышает продукцию свободных радикалов в эндотелиальных клетках человека и усиливает апоптоз [32]. Однако у больных СД1 не выявлено связи между показателями ВГ (MODD, MAGE, CONGA), рассчитанными по данным НМГ, и экскрецией с мочой маркера оксидативного стресса 15(S)-8-изопростагландина [33]. Вместе с тем, моделирование колебаний гликемии у здоровых лиц и у больных СД2 в условиях эуинсулинемического гипергликемического клэмпа показало, что периодические подъемы концентрации глюкозы от 5 до 15 ммоль/л в большей степени, чем стабильная гипергликемия на уровне 10 или 15 ммоль/л, активируют свободнорадикальные процессы и ухудшают поток-зависимую вазодилатацию [34]. Повторные пики гипергликемии у животных с СД в большей степени повышали адгезию моноцитов к сосудистому эндотелию, чем стабильная гипергликемия [35]. «Пики» гипергликемии могут оказывать пролонгированный эффект на эндотелиоциты за счет эпигенетических модификаций регуляторных областей генов. Показано, что в эндотелиоцитах аорты транзиторная гипергликемия индуцирует эпигенетические модификации промотора гена субъединицы р65 ядерного фактора NF-kB, приводящие к активации фактора и к усилению экспрессии зависимых от него медиаторов воспаления (MCP-1, VCAM-1). Эффекты подъема уровня глюкозы опосредованы через усиление продукции свободных радикалов и сохраняются на протяжении 6 дней последующей нормогликемии [36]. Представляется вероятным, что «пики» гипергликемии могут индуцировать длительные, самоподдерживающиеся процессы в сосудах: окислительный стресс и хроническое воспаление, играющие важную роль в феномене «метаболической памяти» и развитии диабетических ангиопатий [37, 38].
В настоящее время доказана роль НbA1c как предиктора сосудистых осложнений СД. В ряде исследований изучена взаимосвязь между уровнем НbA1c и параметрами ВГ. Сопоставление уровня НbA1c, среднего уровня и SD значений гликемии, полученных при самоконтроле в течение трех месяцев у больных СД1 и СД2, показало, что на уровень НbA1c оказывает влияние средний уровень гликемии, но не ее вариабельность [39]. У пациентов с СД2, имеющих хороший гликемический контроль (НbA1c<7%), уровень НbA1c не коррелировал с параметрами ВГ (градации SD, MAGE), рассчитанными по данным НМГ [40].
Таким образом, уровень НbA1c и ВГ являются взаимодополняющими характеристиками гликемического контроля. Анализ значимости ВГ в прогностических моделях сосудистых осложнений следует осуществлять с учетом предиктивного эффекта НbA1c. На сегодняшний день вопрос о влиянии ВГ на риск развития микро- и макрососудистых осложнений СД нельзя считать решенным. Это обусловлено относительно небольшим количеством исследований и противоречивостью полученных в них результатов. Последнее связано с различиями клинических и экспериментальных моделей и использованием разных подходов к анализу ВГ. Установление роли ВГ в развитии диабетических ангиопатий – перспективное направление для дальнейших исследований.
Как показал анализ данных DCCT, НbA1c, средний уровень гликемии и ВГ (SD) являются самостоятельными, взаимодополняющими предикторами гипогликемий у больных СД1. Повышение ВГ при этом ассоциировано с риском повторных гипогликемий. C учетом эффекта НbA1c, увеличение SD гликемии на 1 ммоль/л повышает риск первого эпизода гипогликемии в 1,09 раза, пятого эпизода – в 1,12 раза [41]. Более высокие значения и вариабельность НbA1c ассоциированы с риском гипогликемий у больных СД, получающих лечение гемодиализом [42]. По нашим данным, SD значений гликемии, зафиксированных при двухдневном НМГ, является предиктором гипогликемических эпизодов у пожилых больных СД2, получающих инсулин [43].
Имеются данные, что увеличенная ВГ у больных СД связана с нарушением физиологического ответа на гипогликемию и нарушением распознавания гипогликемий. Как показало моделирование гипогликемии в условиях гиперинсулинемического клэмпа, у больных СД1 параметры ВГ (показатели ADRR, LBGI), определенные по результатам самоконтроля глюкозы крови в течение месяца, отрицательно коррелируют с выраженностью адреналового ответа на гипогликемию [13]. Известно, что ответ надпочечников и вегетативной нервной системы на гипогликемию может снижаться при любом типе СД. Это приводит к повторным гипогликемиям и формированию порочного круга, резко повышая ВГ. Даже единичный эпизод гипогликемии в вечернее время у больных СД1 нарушает адреналовый ответ и выраженность симптомов гипогликемии на следующее утро [44]. Аналогично, перенесенная накануне гипогликемия у больных СД2 приводит к запаздыванию выброса глюкагона, катехоламинов и к уменьшению выраженности адренергических и нейрогликопенических симптомов во время гипогликемии на следующий день: недавняя предшествующая гипогликемия приводит не только к нарушению в системе контррегуляции, но и к нераспознаванию гипогликемий. Установлено, что повышенная чувствительность к инсулину, повышенный риск гипогликемии и сниженный адреналовый ответ на гипогликемию, измеряемый биохимически, связаны с увеличенной ВГ (ADRR, LI, LBGI) независимо от уровня НbA1c [45]. Описанными особенностями можно объяснить тот факт, что приступы тяжелой гипогликемии у больных СД1 чаще происходят в периоды повышенной ВГ, которые можно ретроспективно наблюдать по данным самоконтроля. B.P. Kovatchev и соавт. показали наличие таких периодов продолжительностью 48 ч перед тяжелой гипогликемией и после нее [9]. Вычисление SD значений глюкозы крови, полученных пациентами с СД1 при самоконтроле в течение месяца (100 определений), позволяет предсказать формирование феномена нарушенного распознавания гипогликемий через 11 лет течения заболевания [46].
Представленные данные дают основание считать, что применение методов анализа ВГ у пациентов с СД является ценным инструментом для индивидуализации риска развития гипогликемий.
Оценка ВГ является перспективным подходом к оценке эффективности управления СД. Накопленные к настоящему времени данные дают основания предполагать, что использование параметров ВГ, в совокупности с уровнем НbA1c и другими традиционными факторами риска, способно повышать точность прогноза развития сосудистых осложнений и гипогликемий. Вероятно, уменьшение ВГ можно рассматривать как одну из терапевтических целей при лечении СД. По предварительным данным, задаче уменьшения ВГ соответствует применение аналогов инсулина [47], инсулиновых помп [48], инкретинов и инкретиномиметиков [49, 50], НМГ в режиме реального времени [51]. В будущих исследованиях необходимо определить наиболее информативные показатели ВГ, пригодные для оценки качества контроля гликемии и риска осложнений в различных клинических ситуациях. Требуют дальнейшего изучения механизмы реализации эффекта колебаний гликемии на формирование осложнений и исходов СД. Влияние различных режимов сахароснижающей терапии на ВГ предстоит оценить в рандомизированных клинических исследованиях.
Работа выполнена в рамках проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда (14-15-00082).
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с рукописью.