Введение. 

Артериальная гипертен­зия (АГ) имеет колоссальное значение среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по распространенности, влиянию на здоровье, продолжительность жизни и трудоспособность [16, 20, 39, 47]. В докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указано, что более 7,6 млн. преждевременных смертей в год (13,5% от общемирового значения) вызваны повышенным (115 мм.рт.ст. и выше) систолическим артериальным давлением (САД). Существенный вклад в показатели заболеваемости и смертности населения вносят такие осложнения АГ, как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, атеросклероз, аневризма аорты и др. [39, 47]. Многочисленными эпидемиологи­ческими исследованиями доказано, что 20-55% всех случаев артериальной гипертензии обусловлены вкладом генетической детерминанты [5, 15, 25, 27, 51]. Спектр генов-кандидатов, потенциально вовлеченных в формирование АГ и ее осложнений, постоянно расширяется, на данный момент их известно более 150 [3, 6, 30]. Согласно исследованиям последних лет, несомненный вклад в формирование артериальной гипертензии вносят гены матриксных металлопротеиназ  (ММР) [38, 40, 41]. Это группа ферментов с широким спектром биологических функций, которые отвечают за гидролиз всех компонентов внеклеточного матрикса и участвуют во всех патологических событиях сердечно-сосудистого континуума [10, 12, 14, 22]. Наибольший интерес, с точки зрения вовлеченности в развитие артериальной гипертензии и ее осложнений, представляют полиморфизмы генов ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-8, ММР-9, ММР-12 [17,33, 46, 50].

Цель исследования. 

Целью данного обзора является обобщение эксперимен­тальных данных о генетических ассоциациях полиморфизмов генов матриксных металлопротеиназ с развитием артериальной гипертензии и ее осложнений.

Материалы и методы исследо­вания. 

Исследованы литературные данные об ассоциациях полиморфизмов генов  ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-8, ММР-9, ММР-12 с развитием артериальной гипертензии и ее осложнений. Поиск и анализ литературных данных проведен по базам PubMed-NCBI (https://preview.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed).

Результаты исследования и их обсуждение. 

Среди полиморфных локусов ММP-1, вовлеченных в развитие артериальной гипертензии, наиболее изученным является генетический маркер rs1799750 [31, 37, 48, 45]. При изучении связи данного однонуклео­тидного полиморфизма с атеросклерозом сонных артерий сербскими учеными установлен дозозависимый эффект: даже один аллель -1607 2G увеличивает у носителей риск возникновения атеро­склеротического поражения сосудов (OR=3,49, 95% CI=1,67-7,30, р=0,0009) [37]. Эти данные не согласуются с результатами, полученными при исследовании австралийской популяции. Morris D.R. et al. изучали связь генетического маркера -1607 1G/2G ММP-1 (rs1799750) с формированием артериальной гипертензии и атеро­склероза, работая с базами данных Medline и Embase. Проведенный мета-анализ не выявил ассоциаций rs1799750 с развитием атеросклероза и AГ у населения Австралии [48].

В исследовании Velho F.M. et al. было показано, что генетический вариант -1607 2G полиморфизма -1607 1G/2G ММP-1 вовлечен в развитие инфаркта миокарда у больных AГ в бразильской популяции (OR=0,47, 95% CI=0,27-0,82, р=0,008) [42]. Эти данные не согласуются с результатами, получен­ными при исследовании мексиканской когорты, где учеными не было выявлено значимых отличий в частотах аллелей и генотипов по локусу rs1799750 между группой больных с инфарктом на фоне АГ и контрольной группой (р<0,05) [45].

Таким образом, имеющиеся в печати данные свидетельствуют о вовлечен­ности полиморфизма -1607 1G/2G ММP-1 (rs1799750) в развитие сердечно-сосудистой патологии в сербской, китайской, бразильской популяциях. Полученные результаты могут объясняться низкой транскрипционной активностью соответствующего гена у носителей генотипа 1G/1G ММP-1 (по сравнению с носителями генотипов 1G/2G и 2G/2G), что ведет к накоплению внеклеточного матрикса и патологи­ческому стенозу артерий. Носительство генотипа 2G/2G, напротив, ведет к увеличению транскрипционной актив­ности этого гена, что потенциально приводит к повышению скорости распада коллагена [31].

На данный момент активно исследуется вклад в формирование AГ и ее осложнений гена ММР-2 и его полиморфизмов rs243866, rs243865 и rs243847 [18, 24, 34, 36, 43]. При исследовании полиморфизма -1575 A/G ММP-2 (rs243866) иранскими учеными было установлено, что у носителей  аллеля  -1575 А наблюдаются более высокие уровни неоптерина, общего холестерина и триглицеридов и низкие уровни ЛПВП (OR=1,78, 95% СI=1,23-2,06, р=0,029). Основываясь на полученных данных, авторы делают заключение, что аллель -1575 А ММP-2 ассоциирован с развитием артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний у его носителей [34].

Бразильскими исследователями была изучена вовлеченность полиморфизма -1306 CТ ММP-2 (rs243865) в развитие артериальной гипертензии и ремодели­рование сосудов левого желудочка. Metzger I.F. et al. в ходе мета-анализа не было выявлено ассоциаций между данным полиморфизмом и возникнове­нием артериальной гипертензии [24], однако, Lacchini R. установлено, что генотип -1306 CC ММP-2 (rs243865) ассоциирован со снижением индекса массы левого желудочка (р=0,043) у бразильского населения [18]. Ученые центра генома человека (г. Токио) проанализировали вовлеченность полиморфизма ММP-2 (rs243865) в формирование внутричерепной аневриз­мы у пациентов с артериальной гипертензией. Показано, что вариант
-1306 С ММP-2 является фактором риска (р=0,00090) развития сердечно-сосу­дистой патологии в японской популяции [28]. Вовлеченность данного SNP в формирование осложнений АГ не подтверждается при изучении китайской популяции. Hao Y. et al. проведен многофакторный логистический регрес­сионный анализ, который не выявил ассоциаций между полиморфным маркером rs243865 и развитием ишемического инсульта у больных с АГ [9]. Другой группой китайских ученых установлено, что аллель -735 С ММP-2 (rs2285053) является фактором риска возникновения нестабильных атероскле­ротических бляшек у индивидуумов популяции Ханьцы (ОR=1,438, 95% СI=1,089-1,519, р=0,004) [26].

Представленные данные свидетель­ствуют, что полиморфизмы гена ММP-2 ассоциированы с возникновением дистрофии левого желудочка, аневризмы и атеросклеротического поражения сосудов.

Несколько работ зарубежных иссле­дователей посвящено изучению вклада в развитие сердечно-сосудистой патоло­гии полиморфизмов гена ММP-3. Наибольшее внимание уделяется rs35068180 и rs3025058 [9, 19, 23, 48]. Исследовательская группа Мельбурнс­кого университета (Австралия) определяла риск возникновения сердечно-сосудистой патологии с учетом генотипа по локусу -1171 5А/6А MMP-3 (rs35068180). Установлено, что уровень экспрессии гена у гетерозигот 5A/6A ММP-3 оптимален для ремоделирования и поддержания эластичности сосудов, что снижает риск возникновения АГ и ее осложнений в группе носителей данного генотипа [35]. Канадскими исследовате­лями проведено исследование, в ходе которого установлено, что больные с АГ, гомозиготные по аллелю -1171 6А ММР-3 характеризуются более быстрым прогрессированием атеросклероза коронарных сосудов по сравнению с пациентами с генотипами 5А/5А и 5А/6А [44].

Многофакторный логистический регрессионный анализ показал отсутствие корреляции между полиморфизмом -1612 5A/6A ММP-3 (rs3025058) и возникновением АГ в китайской популяции [9]. Однако в печати имеются данные об ассоциации данного SNP с рядом других сердечно-сосудистых заболеваний. Проспективное исследование связи полиморфизма MMP-3 rs3025058 с аневризмой аорты на фоне артериальной гипертензии, проведенное группой австралийских ученых, показало, что полиморфный маркер -1612 6А ассоциирован с разрывом аорты у больных с AГ (OR=1,48; 95% СI=1,23-1,78, р=3,95×10^-5) [48]. В исследовании случай-контроль Sakowicz A. et al. установлено, что вариант -1612 6А ММP-3 коррелирует с прогрессированием сужения просвета и ассоциируется с острым инфарктом миокарда у больных с AГ в польской популяции (OR=1,568, 95% СI=1,201-2,048, р=0,008) [46]. Учеными американского общества клинической патологии было показано, что у пациентов с артериальной гипертензией с генотипом 5А/5А по локусу -1612 5A/6A ММP-3 (rs3025058) риск развития осложнений после острого инфаркта миокарда в пять раз выше, чем у носителей генотипа 6А/6А [19]. Однако, в работе Rodriguez-Perez J.M. et al. не было установлено ассоциаций полиморфизма rs3025058 ММP-3 с развитием инфаркта миокарда у пациентов с артериальной гипертензией в мексиканской популяции [45].

Зарубежными исследователями проводится анализ вовлеченности гена ММР-7 в развитие АГ, однако данные по разным популяциям не согласуются между собой [4, 13, 29]. В работе швейцарских ученых показано, что носители генотипа GG по локусу -181 A/G MMP-7 (rs11568818) и носители генотипа ТТ по локусу -153 C/T ММP-7 (rs11568819) предрасположены к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, к артериаль­ной гипертензии и атеросклероти­ческому поражению сосудов [4]. При этом анализ ассоциаций между полиморфизмом -181 A/G ММP-7 и возникновением артериальной гипертен­зии, проведенный Mishra A. et al. (Индия), не выявил достоверной разницы между группой больных и контрольной группой (р<0,05) [13]. Исследование мексиканской популяции показало, что данный локус также не ассоциирован с генетической предраспо­ложенностью к инфаркту миокарда у больных с АГ [49].

Представляют интерес полимор­физмы rs11225395 и rs1320632 гена ММP-8, однако исследования их вовлеченности в патогенез AГ и ее осложнений немногочисленны [7, 21, 37]. Исследование связи генетического полиморфизма rs11225395 ММP-8 с артериальной гипертензией и аневризмой аорты у пациентов с AГ в китайской популяции показало, что аллель -799 Т ассоциирован с развитием данной патологии. Авторы объясняют это повышенной активностью промо­торного участка, несущего мутантный аллель -799 Т гена ММP-8 по сравнению с промотором, содержащим аллель дикого типа -799 С [7]. При исследо­вании связи данного полиморфизма с риском развития атеросклероза у больных с метаболическим синдромом, учеными Тегеранского университета было выявлено, что мутантный аллель -799Т является предиктором развития сердечно-сосудистой патологии в иранской популяции [21].

Исследования группы сербских ученых показали, что полиморфизмы -381A/G и -799C/T ММP-8 являются факторами риска возникновения атеросклероза сонных артерий у больных с повышенными значениями АД. Установлено, что в сербской популяции частота аллеля -381G значительно выше в группе больных с атеросклерозом, чем в контрольной группе (ОR=1,7, 95% СI=1,1-2,9, р=0,001); встречаемость аллеля -799T также достоверно выше в группе больных по сравнению с контрольной группой (ОR=1,58, 95% СI=0,9-2,7, р=0,003) [37].

Несколькими исследовательскими группами изучаются ассоциации гена ММP-9 с формированием артериальной гипертензии, особое внимание уделяется вкладу полиморфных маркеров rs17576 и rs3918242 [11, 12, 24, 46].

Yang W. и Lu J. проведен мета-анализ вовлеченности полиморфизма -1562C/T ММP-9 в развитие арте­риальной гипертензии в китайской популяции. Установлено достоверное различие в частотах аллелей (OR=1,36, 95% СI=1,17-1,59, р=0,0001) и генотипов (OR=1,30, 95% СI=1,10-1,54, р=0,002) в группе больных и контрольной группе, что свидетельствует об ассоциации данного SNP с развитием АГ [12]. Аналогичные результаты получены при исследовании мексиканской популяции. Rodriguez-Pеrez J.M. et al. показано, что генетический вариант -1562 T гена ММP-9 (rs3918242) ассоциирован с форми­рованием предрасположенности к сердеч­но-сосудистой патологии (ОR=2,88, 95% СI=1,68-3,92, р<0,01) [45].

Несколько работ посвящено оценке вклада полиморфных маркеров гена ММP-9 в развитие осложнений AГ, так в исследовании Sakowicz A. et al. показано, что аллель Т по локусу -1562 C/T MMP-9 коррелирует с высоким риском развития инфаркта миокарда у польского населения. Риск инфаркта миокарда среди больных артериальной гипертензией с генотипами ТТ и СТ почти в 1,5 раза выше, чем у индивидуумов c генотипом СС (OR=1,14, 95% СI=1,02-1,27; р=0,02) [8, 46]. Индийскими исследователями доказана вовлеченность генетического полиморфизма -1562 C/T ММP-9 (rs17576) в развитие дисфункции левого желудочка на фоне артериальной гипертензии (ОR=3,82, 95% СI=2,11-4,8 р=0,009) [13]. Группой исследователей под руководством Hao Y. установлено, что данный полиморфизм ассоциирован с риском развития ишемического инсульта в китайской популяции (OR=1,54, 95% СI=1,16-2,04, р=0,005) [9].

Вероятно, наблюдаемые ассоциации объясняются более высокой активностью промоторного участка гена у носителей мутантных аллелей (-1562 Т и -836 G соответственно) по сравнению с носителями диких аллелей вследствие связывания репрессора транскрипции, что ведет к избыточному накоплению ферментов и избыточной деградации внеклеточного матрикса в сосудистой стенке [24].

Работы, посвященные изучению вклада в формирование артериальной гипертензии и ее осложнений полимор­физмов гена ММР-12 немногочисленны [32, 40, 48]. В работе R.M. Tanner и его коллег показано, что полиморфный вариант -82 G ММP-12 (rs2276109) ассоциирован с высоким риском развития инфаркта миокарда у населения США (OR=1,395, 95% СI=1,049-1,956, р=0,02) [40].

Исследование риска возникновения аневризмы сосудов головного мозга у больных с высокими значениями АД, проведенное учеными Института невропатологии г. Мюнстер (Германия), показало, что в этот патологический процесс вовлечен полиморфизм гена ММP-12 (rs2276109). Зафиксированы ассоциации между носительством аллеля -82 G и восприимчивостью к аневризме (ОR=1,26, 95% СI 1,07-1,89, р=0,011). Эти данные не согласуются с результатами изучения австралийской популяции – мета-анализ, проведенный учеными исследовательского центра Квинсленда, не выявил ассоциаций между полиморфизмом rs2276109 и возникновением аневризмы (р>0,05) [48].

Наблюдаемые ассоциации полиморфизмов ММP с развитием сердечно-сосудистой патологии могут объясняться тем, что изменение экспрессии соответствующего гена приводит к повреждению эндотелия сосудов, воспалительному процессу и дефектному ремоделированию сосудов, что играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии и ее осложнений [32].

Лишь единичные исследования вовлеченности генов матриксных металлопротеиназ в формирование предрасположенности к AГ и ее осложнений проведены в России [1, 2]. Учеными института биологии Карельского научного центра РАН изучена связь маркера -1612 5A/6A ММP-3 (rs3025058) с развитием артериальной гипертензии. Показано, что частоты аллелей и генотипов по исследуемому локусу достоверно не отличаются в группе больных и контрольной группе (р>0,05), однако обнаружены ассоциации генетического варианта 5А/5A ММP-3 с высоким уровнем триглицеридов и глюкозы у карельского населения [1].

Исследователями Северо-западного федерального медицинского исследовательского центра (г. Санкт-Петербург) выявлена ассоциация генотипа СС генетического маркера ММР-2 (rs2285053) с возникновением аневризмы восходящего отдела аорты (р=0,03). Этой же исследовательской группой проанализирована вовлечен­ность полиморфизмов rs11697325, rs2274755, rs17577 MMP-9 в формирование аневризмы восходящей части аорты. Показано, что частота генотипа АА MMP-9 (rs11697325) в группе больных достоверно превышает аналогичный показатель в контрольной группе (p=0,01). Для полиморфных маркеров rs2274755 и rs17577 MMP-9 ассоциаций выявлено не было (р>0,05) [2].

Сводные данные по вовлеченности полиморфных маркеров генов ММР в развитие артериальной гипертензии и ее осложнений в различных популяциях приведены в таблице.

Результаты анализа ассоциаций генетических полиморфизмов матриксных металлопротеиназ с формированием АГ и ее осложнений

Table

Results of the analysis of associations of genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases with the formation of hypertension and its complications