Loading...
Loading...

Роль полиморфизмов генов глутаматци-стеинлигазы в развитии сахарного диабета 2 типа у жителей курской области Creative Commons

Link for citation this article Add this article in bookmark list
Юлия Эдуардовна Азарова, кандидат медицинских наук, доцент, заведующая лабораторией биохимической генетики и метаболомики научно-исследовательского института генетической и молекулярной эпидемиологии, Курский государственный медицинский университет, ORCID: 0000-0001-8098-8052
Елена Юрьевна Клёсова, инженер-биотехнолог НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии, Курский государственный медицинский университет. младший научный сотрудник лаборатории биохимической генетики и метаболомики НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии, ассистент кафедры биологии, медицинской генетики и экологии, Курский государственный медицинский университет, ORCID: 0000-0002-1543-9230
Александр Иванович Конопля доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, заведующий кафедрой биологической химии, Курский государственный медицинский университет
Научные результаты биомедицинских исследований, Journal Year: 2018, Volume and Issue: №1, P. 39 - 52

Published: Jan. 1, 2018

This article is published under the license License

Loading...
Link for citation this article Related Articles

Abstract

Глутаматцистеинлигаза (GCL) является первым ферментом синтеза глутатиона, внутри- и внеклеточного антиоксиданта, нарушение обмена которого играет важную роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД2). Проблема. Изучены связи полиморфизмов генов GCLC (-129 C>T, rs17883901) и GCLM (-588 C>T, rs41303970) с риском развития СД2 и про/антиоксидантным статусом жителей Курской области. Материалы и методы. В исследование были включены 700 больных СД2 (269 мужчин и 431 женщина) со средним возрастом 59,24±8,77 лет, находившихся на стационарном лечении в эндокринологическом отделении Курской Городской клинической больницы скорой медицинской помощи с ноября 2015 г по май 2017 г. Группу контроля составили 718 практически здоровых добровольцев (311 мужчин и 407 женщин) со средним возрастом 58,61±7,65 лет. Генотипирование полиморфизмов генов GCLC (-129 C>T, rs17883901) и GCLM (-588 C>T, rs41303970) было выполнено методом ПЦР в режиме реального времени с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan зондов. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью онлайн программы SNPStats. Результаты. Частоты генотипов GCLC и GCLM между группами пациентов с СД2 и контроля не отличались (р>0,05). При раздельном сравнении больных СД2 мужчин и женщин со здоровыми лицами оказалось, что генотип Т/Т гена GCLC ассоциирован с повышенным риском развития заболевания исключительно в подгруппе мужчин (OR 1,65, 95%CI 1,05-2,61, p=0,03) и особенно среди курящих пациентов (OR 2,36, 95%CI 1,19-4,65, p=0,01); у них же обнаружено и более частое по сравнению со здоровыми носительство аллеля Т гена GCLC (OR 1,69, 95%CI 1,11-2,58, p=0,02), а также более высокое содержание окисленного глутатиона GSSG и перекиси водорода в плазме крови (р<0,05).
Выводы. Курение и носительство редкого аллеля Т гена GCLC (rs17883901) увеличивают риск развития СД2 у мужчин, что может способствовать формированию дисбаланса в про- и антиоксидантной системе.

Keywords

Однонуклеотидный полиморфизм, генетическая предрасположенность, GCLM, GCLC, сахарный диабет 2 типа



Введение. 


Сахарный диабет – это серьезное хроническое заболевание, которое развивается, когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточно инсулина или когда организм не способен эффективно использовать выработанный им инсулин [4]. В настоящее время каждый одиннадцатый житель планеты страдает диабетом, что в общем составляет 425 млн человек, три четверти которых – это люди трудоспособного возраста [12]. По предварительным оценкам исследования NATION, в нашей стране более 6 млн. больных, подавляющее большинство которых имеют диабет 2 типа [2]. Помимо стремительных темпов роста заболеваемости СД2, его характерными особенностями являются тенденция к омоложению возраста дебюта, относительно поздняя диагностика заболевания в связи с длительным бессимптомным течением и полиморбидность, особенно в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ожирением [3]. К моменту диагностики СД 2 типа у половины пациентов уже присутствуют осложнения, приводящие к снижению качества жизни, ранней инвалидизации и преждевременной смерти. СД 2 типа – это ведущая причина потери зрения, нетравматических ампутаций и развития терминальных стадий почечной недостаточности [1].


Сахарный диабет 2 типа (СД2) входит в группу мультифакториальной патологии и развивается в результате сочетанного действия генетических и средовых факторов. Согласно базе данных GeneCards, 564 гена ассоциированы с различными фенотипами СД2, такими как дисфункция бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность периферических тканей. В результате пятидесяти трех полногеномных исследований, установлено 720 однонуклеотидных вариантов, ассоциированных с заболеванием. Тем не менее, эта информация не дает полного представления о функциональной значимости обнаруженных полиморфизмов и их вклада в формирование того отрицательного метаболического фундамента, на фоне которого происходит манифестация заболевания.


Очень важным и широко обсуждаемым в литературе звеном патогенеза СД2 является нарушение работы антиоксидантной системы, главным представителем которой как внутри, так и вне клеток служит трипептид гамма-глутамилцистеинилглицин, или глутатион. Первым и единственным регуляторным ферментом глутатионового цикла выступает глутаматцистеинлигаза, состоящая из двух субъединиц – каталитической (GCLC) и модифицирующей (GCLM). Гены, кодирующие эти белки, полиморфны и вовлечены в патогенез таких заболеваний, как инфаркт миокарда и бронхиальная астма. Данные о возможном вкладе этих генов в развитии СД2 отсутствуют.


Целью настоящего исследования стало изучение связи полиморфизмов генов GCLC (-129 C>T, rs17883901) и GCLM (-588 C>T, rs41303970) с риском развития СД2 и про/антиоксидантным статусом жителей Курской области.


Материал и методы.


На основе письменного информированного согласия в исследование включено 700 больных СД2 (269 мужчин и 431 женщина со средним возрастом 59,24±8,77 лет), получавших стационарное лечение в эндокринологическом отделении Курской городской клинической больницы скорой медицинской помощи с ноября 2015 по май 2017 года. Группу контроля составили 718 практически здоровых добровольцев (311 мужчин и 407 женщин со средним возрастом 58,61±7,65 лет). Диагноз СД2 устанавливался на основании обнаружения гипергликемии ≥7,1 ммоль/л натощак, или гипергликемии ≥11,1 ммоль/л в любое время суток независимо от приема пищи, и/или уровня гликированного гемоглобина ≥6,5% [4]. Лица контрольной группы имели нормальные показатели углеводного обмена. Все обследованные были уроженцами преимущественно Курской области и были неродственны друг другу. Протокол исследования был одобрен Региональным этическим комитетом при Курском государственном медицинском университете.


У всех обследуемых производили забор 6 мл венозной крови натощак в вакуумные пробирки с ЭДТА. Геномную ДНК выделяли стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции [14]. Генотипирование полиморфизмов генов GCLC и GCLM проводили с помощью полимеразно-цепной реакции в режиме реального времени с дискриминацией аллелей TaqMan зондами согласно протоколам, описанным в литературе [9, 11].


Для биохимических исследований, 6 мл венозной крови забирали в вакуумные пробирки с гепарином лития в качестве антикоагулянта и сразу же центрифугировали 10 минут при 3500 об./мин. с охлаждением до 4˚С. Плазму для детекции перекиси водорода аликвотировали по 200 мкл и замораживали при -80˚С. Плазму для определения содержания глутатиона предварительно депротеинизировали ледяным раствором 5%-ой метафосфорной кислоты и центрифугировали 10 минут при 12000 об./мин. Надосадочную жидкость аликвотировали по 100 мкл и замораживали при -80˚С. Непосредственно перед анализом образцы разбавляли десятикратно для снижения концентрации метафосфорной кислоты до 0,5%. Концентрацию H2O2 измеряли флуориметрическим методом с использованием набора реагентов ROS/RNS OxiSelect CellBiolabs. Уровень GSSG оценивали колориметрически с помощью набора Total Glutathione CellBiolabs. Абсорбцию и флуоресценцию измеряли на микропланшетном ридере Varioscan Flash (Thermo Fisher Scientific).


Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью онлайн программы SNPStats. Различия рассматривали как значимые при р≤0,05. Поправку на множественное тестирование вводили с использованием онлайн софта FDR Calculator при уровне значимости Q≤0,2 [6].


Результаты и обсуждение. 


В таблице 1 приведены данные по сравнительному анализу частот генотипов и аллелей изучаемых генов у больных СД2 и здоровых лиц. Частоты генотипов GCLC и GСLM между группами пациентов с СД2 и контроля не отличались (р>0,05). При раздельном сравнении больных мужчин и женщин с контролем было выявлено, что генотипы С/Т и Т/Т гена GCLC ассоциированы с повышенным риском развития заболевания только в подгруппе мужчин (OR 1,65, 95CI 1,05-2,61, p=0,03) с учетом коррекции по полу, возрасту и индексу массы тела; также в группе больных СД2 мужчин обнаружено и более частое (10,4%) по сравнению со здоровыми (6,4%) носительство редкого аллеля Т гена GCLC (OR 1,69, 95CI 1,11-2,58, p=0,02).



Таблица 1



Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей изучаемых генов


Table 1


Comparative analysis of frequencies of the studied gene genotypes and alleles























































































































































































































































































































































Ген



Генотип/


аллель



Группа
 больных



Контрольная группа



P



Q



OR



CI для OR



n



%



n



%



Общие выборки



GCLC,


-129 C>T


(rs17883901)



C/C



596



85,1



580



86,6



0,43



0,56



1,00



-



C/T



93



13,3



84



12,5



1,09



0,79-1,50



T/T



11



1,6



6



0,9



1,84



0,67-5,02



C/T+T/T



104



14,9



90



13,4



0,40



0,56



1,14



0,84-1,55



T



-



8,2



-



7,2



0,34



0,56



1,16



0,87-1,54



GCLM,


-588 C>T


(rs41303970)



C/C



477



68,3



442



66,3



0,12



0,39



1,00



-



C/T



193



27,6



182



27,3



0,98



0,77-1,25



T/T



28



4,0



43



6,4



0,60



0,36-0,98



C/T+T/T



221



31,7



225



33,7



0,39



0,56



0,91



0,72-1,14



T



-



17,8



-



20,1



0,13



0,39



0,86



0,71-1,05



Мужчины



GCLC,


-129 C>T


(rs17883901)



C/C



218



81



268



87,6



0,07



0,36



1,00



-



C/T



46



17,1



36



11,8



1,57



0,98-2,52



T/T



5



1,9



2



0,6



3,08



0,59-16,03



C/T+T/T



51



19,0



38



12,4



0,03



0,27



1,65



1,05-2,61



T



-



10,4



-



6,4



0,02



0,27



1,69



1,11-2,58



GCLM,


-588 C>T


(rs41303970)



C/C



180



66,9



204



67,3



0,50



0,56



1,00



-



C/T



79



29,4



82



27,1



1,09



0,76-1,58



T/T



10



3,7



17



5,6



0,67



0,30-1,49



C/T+T/T



89



33,1



99



32,7



0,92



0,92



1,02



0,72-1,45



T



-



18,4



-



19,0



0,80



0,85



0,96



0,71-1,29



Женщины



GCLC,


-129 C>T


(rs17883901)



C/C



378



87,7



312



85,7



0,50



0,56



1,00



-



C/T



47



10,9



48



13,2



0,79



0,51-1,22



T/T



6



1,4



4



1,1



1,33



0,37-4,80



C/T+T/T



53



12,3



52



14,3



0,38



0,56



0,83



0,55-1,25



T



-



6,8



-



7,8



0,47



0,56



0,87



0,59-1,27



GCLM,


-588 C>T


(rs41303970)



C/C



297



69,2



238



65,4



0,16



0,41



1,00



-



C/T



114



26,6



100



27,5



0,90



0,65-1,24



T/T



18



4,2



26



7,1



0,55



0,30-1,04



C/T+T/T



132



30,8



126



34,6



0,22



0,50



0,83



0,61-1,12



T



-



17,5



-



21,0



0,08



0,36



0,80



0,62-1,02



 



Учитывая мультифакториальную природу СД2, нам представлялось важным оценить вклад курения как фактора риска в предрасположенность к развитию заболевания. Оказалось, что ассоциация генотипов С/Т и Т/Т гена GCLC с риском развития СД2 есть только в подгруппе больных диабетом курящих мужчин (OR 2,36, 95CI 1,19-4,65, p=0,01, таблица 2) и отсутствует у некурящих (таблица 3). Эта ассоциация осталась значимой и после поправки на множественное тестирование (Q=0,12).



Таблица 2



Сравнительный анализ частот генотипов изучаемых генов среди курящих


Table 2


Comparative analysis of frequencies of the studied gene genotypes
and alleles in smokers























































































































































































































































































Ген



Генотип/аллель



Группа
больных



Контрольная группа



P



Q



OR



CI для OR



n



%



n



%



Все курящие



GCLC,


-129 C>T
(rs17883901)



C/C



198



81,5



194



87,4



0,15



0,45



1,00



-



C/T



39



16,1



26



11,7



1,52



0,88-2,60



T/T



6



2,5



2



0,9



2,78



0,55-14,10



C/T+T/T



45



18,5



28



12,6



0,068



0,27



1,61



0,96-2,70



GCLM,


-588 C>T


(rs41303970)



C/C



162



66,9



148



67,3



0,31



0,62



1,00



-



C/T



72



29,8



58



26,4



1,17



0,77-1,78



T/T



8



3,3



14



6,4



0,57



0,23-1,42



C/T+T/T



80



33,1



72



32,7



0,78



0,85



1,06



0,71-1,57



Курящие мужчины



GCLC,


-129 C>T


(rs17883901)



C/C



148



80,9



130



90,9



0,03



0,18



1,00



-



C/T



30



16,4



12



8,4



2,19



1,08-4,45



T/T



5



2,7



1



0,7



4,36



0,50-37,83



C/T+T/T



35



19,1



13



9,1



0,01



0,12



2,36



1,19-4,65



GCLM,


-588 C>T


(rs41303970)



C/C



122



66,7



99



70,2



0,71



0,85



1,00



-



C/T



55



30,1



37



26,2



1,23



0,74-2,02



T/T



6



3,3



5



3,5



0,96



0,27-3,23



C/T+T/T



61



33,3



42



29,8



0,47



0,81



0,19



0,74-1,92



Курящие женщины



GCLC,


-129 C>T


(rs17883901)



C/C



50



83,3



64



81



0,88



0,88



1,00



 



C/T



9



15



14



17,7



0,79



0,31-2,00



T/T



1



1,7



1



1,3



0,88



0,05-15,38



C/T+T/T



10



16,7



15



19



0,62



0,82



0,80



0,33-1,96



GCLM,


-588 C>T


(rs41303970)



C/C



40



67,8



49



62



0,22



0,53



1,00



 



C/T



17



28,8



21



26,6



1,03



0,48-2,22



T/T



2



3,4



9



11,4



0,28



0,06-1,40



C/T+T/T



19



32,2



30



38



0,56



0,83



0,81



0,39-1,65



 

Таблица 3


Сравнительный анализ частот генотипов изучаемых генов среди некурящих


Table 3


Comparative analysis of frequencies of the studied gene genotypes
and alleles in non-smokers























































































































































































































































































Ген



Генотип/


аллель



Группа больных



Контрольная группа



P



Q



OR



CI для OR



n



%



n



%



Все некурящие



GCLC,


-129 C>T


(rs17883901)



C/C



398



87,1



386



86,2



0,96



0,96



1,00



-



C/T



54



11,8



58



12,9



0,95



0,63-1,43



T/T



5



1,1



4



0,9



1,07



0,28-4,11



C/T+T/T



59



12,9



62



13,8



0,83



0,91



0,96



0,65-1,42



GCLM,


-588 C>T


(rs41303970)



C/C



315



69,1



294



65,8



0,4



0,86


 



1,00



-



C/T



121



26,5



124



27,7



0,92



0,68-1,24



T/T



20



4,4



29



6,5



0,67



0,37-1,23



C/T+T/T



141



30,9



153



34,2



0,35



0,86



0,87



0,65-1,16



Некурящие мужчины



GCLC,


-129 C>T


(rs17883901)



C/C



70



81,4



143



85,1



0,47



0,86


 



1,00



-



C/T



16



18,6



24



14,3



1,35



0,68-2,71



T/T



0



0



1



0,6



0



-



C/T+T/T



16



18,6



25



14,9



0,46



0,86



1,30



0,65-2,59



GCLM,


-588 C>T


(rs41303970)



C/C



58



67,4



109



65,3



0,73



0,91



1,00



-



C/T



24



27,9



46



27,5



1,00



0,56-1,81



T/T



4



4,7



12



7,2



0,63



0,19-2,05



C/T+T/T



28



32,6



58



34,7



0,78



0,91



0,93



0,53-1,61



Некурящие женщины



GCLC,


-129 C>T


(rs17883901)



C/C



328



88,4



243



86,8



0,6



0,90



1,00



 



C/T



38



10,2



34



12,1



0,79



0,48-1,30



T/T



5



1,4



3



1,1



1.28



0,30-5,42



C/T+T/T



43



11,6



37



13,2



0,43



0,86



0,83



0,52-1,33



GCLM,


-588 C>T


(rs41303970)



C/C



257



69,5



185



66,1



0,5



0,86



1,00



-



C/T



97



26,2



78



27,9



0,88



0,62-1,26



T/T



16



4,3



17



6,1



0,69



0,34-1,40



C/T+T/T



113



30,5



95



33,9



0,33



0,86



0,85



0,61-1,18



 

Анализ биохимических показателей редокс-статуса обследуемых показал, что уровни перекиси водорода и окисленного глутатиона значимо выше в группе пациентов с СД2 (р=0,024 и 0,004, соответственно) по сравнению с контролем (таблица 4). Это же характерно и для подгруппы больных СД2 мужчин. Стратификационный анализ концентрации H2O2 и GSSG по курению выявил значимо более высокие уровни
этих показателей у всех курящих в общем и курящих мужчин в частности (таблица 5); в группе некурящих различий по содержанию H2O2 и GSSG обнаружено не было (таблица 6).



Таблица 4



Концентрации H2O2 и GSSG в плазме больных СД2 и здоровых лиц


Table 4


H2O2 and GSSG plasma levels in T2D patients and healthy subjects





























































































Группа больных



Контрольная группа



Параметр,


мкмоль/л



Ср.±ст.ош.



n



Ср.±ст.ош.



n



P


 



Q


 



Общая выборка



 H2O2



3,23±1,35



214



2,76±1,21



50



0,024



0,036



GSSG



2,28±1,69



208



1,45±1,43



40



0,004



0,012



Мужчины



H2O2



3,12±1,15



68



2,27±1,07



20



0,004



0,012



GSSG



2,41±1,71



67



1,16±0,92



15



0,008



0,016



Женщины



H2O2



3,28±1,43



146



3,08±1,20



30



0,48



0,48



GSSG



2,23±1,68



141



1,62±1,66



25



0,10



0,12


         

 

 


Таблица 5


Концентрации H2O2 и GSSG в плазме курящих больных СД2 и здоровых лиц


Table 5


H2O2 and GSSG plasma levels in T2D patients-smokers and healthy subjects






























































































Группа больных



Контрольная группа



Параметр,


мкмоль/л



Ср.±ст.ош.



n



Ср.±ст.ош.



n



P


 



Q


 



Все курящие



H2O2



3,23±1,14



62



2,51±1,20



15



0,03



0,06



GSSG



2,24±1,73



60



0,92±0,98



11



0,007



0,04



Курящие мужчины



H2O2



3,17±1,05



42



2,36±1,03



11



0,03



0,06



GSSG



2,41±1,71



39



1,03±1,25



7



0,049



0,57



Курящие женщины



H2O2



3,36±1,31



20



2,93±1,71



4



0,57



0,57



GSSG



2,44±1,81



21



0,73±0,11



4



0,08



0,12


          

 

Таблица 6


Концентрации H2O2 и GSSG в плазме некурящих больных СД2 и здоровых лиц


Table 6


H2O2 and GSSG plasma levels in T2D patients non-smokers and healthy subjects






























































































Группа больных



Контрольная группа



Параметр,


мкмоль/л



Ср.±ст.ош.



n



Ср.±ст.ош.



n



P


 



Q


 



Все некурящие



H2O2



3,23±1,43



152



2,86±1,22



35



0,16



0.24



GSSG



2,23±1,67



148



1,64±1,54



29



0,08



0,16



Некурящие мужчины



H2O2



3,04±1,32



26



2,15±1,19



9



0,08



0,16



GSSG



2,40±1,75



28



1,27±0,56



8



0,08



0,16



Некурящие женщины



H2O2



3,27±1,46



126



3,11±1,15



26



0,60



0,60



GSSG



2,19±1,66



120



1,78±1,77



21



0,31



0,37


          

 


Результаты нашего исследования впервые наглядно демонстрируют значимую ассоциацию генотипа Т/Т гена GCLC с повышенным риском развития СД2 у мужчин. Эта ассоциация обнаружена и в подгруппе курящих мужчин, больных СД2. Уровень окисленного глутатиона нами был использован как маркер прооксидантной составляющей редокс-статуса обследуемых лиц.


Роль полиморфизмов GCLC и GCLM в патогенезе СД2 связана со снижением активности промоторов изучаемых генов у носителей аллелей Т по сравнению с носителями диких аллелей С при воздействии активных форм кислорода, что было убедительно показано в работах японских исследовательских групп [13, 15]. Снижение экспрессии регуляторного фермента глутаматцистеинлигазы приводит к снижению синтеза глутатиона, способствуя формированию окислительного стресса и, как следствие, повышению чувствительности клеток к различным повреждающим факторам, таким как свободные радикалы, перекисные соединения и токсичные компоненты табачного дыма. Бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы более других страдают в этих условиях ввиду исходно низкого содержания антиоксидантов [20]. Накопление активных форм кислорода оказывает ингибирующее влияние на экспрессию гена инсулина путем репрессии двух ключевых транскрипционных факторов, Maf A и PDX-1, [8, 10] а также запускает апоптоз путем активации киназ ASK-1 и JNK
[17, 19, 21]. Усиление апоптоза приводит к необратимому снижению массы функционирующих β-клеток [22] и нарастанию хронической гипергликемии, классического диагностического признака СД2. 


Важным дополнительным по отношению к описанным выше механизмом  действия свободнорадикальных соединений является активация экспрессии эндотелина I и ангиотензина II, которые связываются с рецепторами протеинкиназы С, увеличивая таким образом фосфорилирование сериновых и треониновых остатков β-субъединиц инсулинового рецептора  с последующим торможением фосфорилирования тирозиновых остатков субстрата инсулинового рецептора 1 (СИР-1) и угнетением ферментативной активности фосфатидилинозитол-3-киназы, продуцирующей фосфатидилинозитолтрисфосфат [7]. В результате отсутствия этого вторичного посредника рецепции инсулина, первичные эффекты действия гормона (активация глюкозных транспортеров ГЛЮТ и дефосфорилирование ключевых ферментов межуточного обмена) на пострецепторном уровне не реализуются, что приводит к развитию феномена инсулинорезистентности периферических тканей, ограничению потребления глюкозы скелетными миоцитами и адипоцитами и усугублению гипергликемии.


Выявленная нами ассоциация генотипа Т/Т гена GCLC с предрасположенностью к СД2 в подгруппе мужчин была установлена у курящих больных и отсутствовала у некурящих пациентов. Аналогичным образом вели себя и биохимические показатели редокс-статуса обследуемых: окисленный глутатион и перекись водорода были значимо повышены в группе больных СД2 мужчин и подгруппе больных мужчин-курильщиков. Следует отметить, что доля курящих среди мужчин составила 75,3%, а среди женщин – 8,9%. Курение является известным фактором риска развития СД2 [5] из-за стимуляции генерации чрезвычайно реакционноспособных радикалов и прямого токсического действия на клетки поджелудочной железы и другие ткани, метаболические нарушения которых патогенетически связаны с заболеванием [18]. Повышение концентрации активных форм кислорода при СД2 было установлено и в других исследованиях [16, 23], но ни в одном из них не проводился анализ их содержания раздельно у мужчин и женщин.


Выводы



  1. Полиморфный локус гена GCLC (rs17883901) ассоциирован с повышенным риском развития СД2 у мужчин Курской области.

  2. Редокс статус больных СД2 мужчин характеризуется повышенным содержанием перекиси водорода H2O2 в плазме крови и накоплением димера окисленного глутатиона GSSG.

  3. Курение и носительство редкого аллеля Т гена GCLC (rs17883901) увеличивают риск развития СД2 у мужчин и способствуют формированию дисбаланса в про- и антиоксидантной системе.




Список литературы



  1. Аметов А.С., Соловьева О.Л. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции // Проблемы эндокринологии. 2011. Т. 57, № 6. С. 52-56.

  2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.

  3. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.С. Аметов, М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Майоров, А.М. Мкртумян, Н.А. Петунина, О.Ю. Сухарева // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, №. 1. С. 5-23.

  4. Alberti K.G.M.M., Zimmet P.F. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation // Diabetic medicine. 1998. 15(7). Pp. 539-553.

  5. American Diabetes Association. Smoking and diabetes // Diabetes Care. 2003. 26(1). Pp. 89-91.

  6. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing // Journal of the royal statistical society. Series B (Methodological). 1995. Pp. 289-300.

  7. Chang Y.C., Chuang L.M. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes: from molecular mechanism to Clinical implication // Am J Transl Res. 2010. 2(3). Pp. 316-331.

  8. Guo S., Dai C., Guo M. Inactivation of specific в cell transcription factors in type 2 diabetes // The Journal of clinical investigation. 2013. 123(8). Pp. 3305-3316.

  9. Hanzawa R., Ohnuma T., Nagai Y., Shibata N., Maeshima H., Baba H., Arai H. No association between glutathione‐synthesis‐related genes and Japanese schizophrenia // Psychiatry and clinical neurosciences. 2011. 65(1). Pp. 39-46.

  10. Harmon J.S., Stein R., Robertson R.P. Oxidative stress-mediated, post- translational loss of MafA protein as a contributing mechanism to loss of insulin gene expression in glucotoxic beta cells // J Biol Chem. 2005. 280. Pp. 11107-11113.

  11. Hashemi M., Hoseini H., Yaghmaei P., Moazeni-Roodi A., Bahari A., Hashemzehi, N., Shafieipour S. Association of polymorphisms in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit and microsomal triglyceride transfer protein genes with nonalcoholic fatty liver disease // DNA and cell biology. 2011. 30(8). Pp. 569-575.

  12. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 8th Edition Brussels, Belgium. idf.org. 2017. Pp. 1-4.

  13. Koide S.I., Kugiyama K., Sugiyama S., Nakamura S.I., Fukushima H., Honda O., Ogawa H. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction // Journal of the American College of Cardiology. 2003. 41(4). Pp. 539-545.

  14. Maniatis T. Molecular cloning // A Laboratory Manual, 1982.

  15. Nakamura S.I., Kugiyama K., Sugiyama S., Miyamoto S., Koide S.I., Fukushima H., Ogawa H. Polymorphism in the 5′-flanking region of human glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene is associated with myocardial infarction // Circulation. 2002. 105(25). Pp. 2968-2973.

  16. Nourooz-Zadeh J., Tajaddini-Sarmadi J., McCarthy S., Betteridge D.J., Wolff S.P. Elevated levels of authentic plasma hydroperoxides in NIDDM // Diabetes. 1995. 44. Pp. 1054-1058.

  17. Palit S., Kar S., Sharma G., Das P.K. Hesperetin induces apoptosis in breast carcinoma by triggering accumulation of ROS and activation of ASK1/JNK pathway // Journal of cellular physiology. 2015. 230(8). Pp. 1729-1739.

  18. Pan A., Wang Y., Talaei M., Hu F.B., Wu T. Relation of active, passive, and quitting smoking with incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // The lancet Diabetes & endocrinology. 2015. 3(12). Pp. 958-967.

  19. Shiizaki S., Naguro I., Ichijo H. Activation mechanisms of ASK1 in response to various stresses and its significance in intracellular signaling // Advances in biological regulation. 2013. 53(1). Pp. 135-144.

  20. Tiedge M., Lortz S., Drinkgern J. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidant defense status of insulin-producing cells // Diabetes. 1997. 46(11). Pp. 1733-1742.

  21. Watanabe T., Sekine S., Naguro I., Sekine Y., Ichijo H. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway-dependent cytoplasmic translocation of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for oxidative stress-induced necrosis // Journal of Biological Chemistry. 2015. 290(17). Pp. 10791-10803.

  22. Wright E., Scism-Bacon J.L., Glass L.C. Oxidative stress in type 2 diabetes: the role of fasting and postprandial glycaemia // Int. J. Clin. Pract. 2006. 60(3). Pp. 308-314.

  23. Yoshida K., Hirokawa J., Tagami S., Kawakami Y., Urata Y., Kondo T. Weakened cellular scavenging activity against oxidative stress in diabetes mellitus: regulation of glutathione synthesis and efflux // Diabetologia. 1995. 38. Pp. 201-210.