Введение

В последние годы отмечается рост распространенности узловых новообразований щитовидной железы (ЩЖ). Так, в общей структуре тиреоидных новообразований от 10% до 25% всех случаев приходится на долю доброкачественной фолликулярной аденомы и от 10% до 40% — на долю фолликулярного рака. При этом в условиях дефицита йода распространенность опухолей ЩЖ увеличивается. Известно, что рак ЩЖ — самый распространенный злокачественный процесс эндокринной системы, его доля в общей структуре всех злокачественных новообразований эндокринной системы составляет до 90% [1,2].

В последние десятилетия отмечается рост распространенности избыточной массы тела и ожирения среди населения, что в большинстве случаев связано с избыточным поступлением питательных веществ и калорий в организм, а также несбалансированным поступлением микроэлементов с пищей. Ведутся поиски взаимосвязи ожирения, дисбаланса нутриентов и микроэлементов, поступающих с пищей, с развитием онкологических заболе e2аний, в том числе опухолей ЩЖ. Однако данный вопрос пока остается нерешенным и требует более детального изучения. Также до настоящего времени открыт вопрос о ранней дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ, не изучена возможность прогре ссирования доброкачественного узлового образования ЩЖ в злокачественный процесс и не разработана первичная профилактика рака ЩЖ. Все вышесказанное свидетельствует об актуальности проблемы и демонстрирует необходимость продолжать более детальное изучение этиологии и патогенеза опухолей ЩЖ.

К настоящему времени ведущей концепцией онкогенеза ЩЖ является комплексное влияние канцерогенных и мутагенных факторов, оксидативного стресса, также обсуждается роль дисбаланса микроэлементов, несбалансированного питания, ожирения и инсулинорезистентности (ИР). Неблагоприятное влияние на ЩЖ оказывают и производственные канцерогены — еще одна причина роста опухолей ЩЖ, в высокоразвитых странах выявляется самая высокая распространенность опухолей ЩЖ [3]. Физические и химические канцерогены вызывают активацию свободнорадикального окисления, повреждение клеточной структуры, дезорганизацию структуры ДНК, накопление генных мутаций и онкогенную трансформацию клеток ЩЖ [4]. Установлено, что молекулярные механизмы онкогенеза в ЩЖ связаны с мутациями в генах BRAF, RAS, RET и PAX8/PPARγ. BRAF является цитоплазматической серин/треонинкиназой, участвующей в запускающем онкогенез сигнальном пути RAS/RAF/MEK. Мутация BRAF V600E приводит к высокой активности BRAF и, как следствие, ускоряет пролиферативные процессы в клетках ЩЖ. Мутация генов RAS и перестройка гена PAX8/PPARγ также связаны с вышеупомянутым сигнальным путем. Гены RAS кодируют множество G-белков, участвующих в передаче сигналов по пути RAF/MEK/MAPK. Даже точечные мутации в генах RAS приводят к активации данного сигнального пути и неконтролируемому росту клеток ЩЖ. Ген PAX8/PPARγ участвует в дифференцировке фолликулярных клеток, а его мутация приводит к потере контроля над ростом в ЩЖ. RET является протоонкогеном, кодирующим рецептор клеточной мембраны, связанный с активностью тирозинкиназы, запускающей путь RAS/RAF/MEK. При активации протоонкогена RET запускаются пролиферативные процессы в ЩЖ [2, 5].

Роль микроэлементов в развитии опухолей ЩЖ

Предполагают, что одной из вероятных причин развития неоплазий ЩЖ является дефицит йода: при уменьшении содержания йода в тироцитах снижается уровень йодлактонов, блокирующих продукцию ростовых факторов, что приводит к гиперплазии и формированию узлов в ЩЖ [6]. На развитие и прогрессирование опухолей ЩЖ может влиять комплексный дисбаланс микроэлементов: селена, цинка, меди, железа и др. [7, 8]. При пониженном потреблении селена возникает дефицит соединений селена, участвующих в защите клеток от окислительного стресса. Кроме того, селен входит в состав онкосупрессивного белка р53, блокирующего пролиферацию и стимулирующего репарацию ДНК и, при необратимых процессах, запускающего апоптоз поврежденных клеток [9–11]. Низкий уровень цинка сопровождается нарушением процессов деления, дифференцировки, апоптоза клеток и дисбалансом в антиоксидантной защите путем нарушения работы фермента супероксиддисмутазы [9]. Установлено, что цинк так же, как и селен, входит в состав онкосупрессивного белка р53. Показано, что присутствие цинка положительно влияет на функцию белка р53 в клетках злокачественной опухоли ЩЖ, что способствует поддержанию контроля над онкогенезом [11]. Избыток меди сопряжен с онкогенной мутацией V600E в гене BRAF, запускающей онкогенез в ЩЖ по пути RAS/RAF/MEK [12]. С другой стороны, медь входит в состав ферментов антиоксидантной защиты: цитохромоксидазы С, Cu-Zn-супероксиддисмутазы, антиоксидантного белка 1, церулоплазмина [8]. Только при достаточном уровне меди организм защищен от развития опухолей ЩЖ. Железо играет ключевую роль в процессах пролиферации и роста клеток: входит в состав ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот и процессах клеточного деления и энергетического обмена, а также в состав ферментов (пероксидазы, каталазы, цитохрома), защищающих от окислительного стресса [13].

Роль ожирения, инсулина и ИР в онкогенезе

Онкологические заболевания встречаются у каждого пятого пациента с ожирением, а смерть от рака при ожирении достигает среди женщин и мужчин 20% и 14% соответственно. При этом отношение окружности талии к окружности бедер рассматривается как показатель не только висцерального ожирения, но и риска развития онкологии, прогноза рака и устойчивости его к лечению [14].

Молекулярные механизмы, связывающие ожирение с развитием рака, сложны и до сих пор полностью не изучены. Высококалорийное питание и положительный энергетический баланс способствуют пролиферации клеток опухоли и ее прогрессированию вследствие ИР, гиперинсулинемии и повышения уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) [14]. ИР связана с нарушением передачи сигнала от инсулина к клетке и/или неадекватной реакцией клеток на действие инсулина [15]. Как известно, ИР приводит к компенсаторному синтезу инсулина в более высоких концентрациях, гиперинсулинемии и активации всех сигнальных путей действия и edсулина на клетки. Большинство метаболических эффектов инсулина обусловлены активацией пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt (протеинкиназа В), приводящей к ингибированию глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, протеолиза в мышечной ткани, стимуляции синтеза различных белков и липогенеза в жировой ткани [15]. С другой стороны, инсулин регулирует экспрессию генов, отвечающих за пролиферативные процессы, рост, дифференцировку и апоптоз клеток, активацию ангиогенеза с помощью сигнального пути митогенактивированной протеинкиназы МАРК/RAS, опосредующие митогенные эффекты инсулина [14, 15].

Известно, что при висцеральном ожирении более высокие концентрации инсулина обладают митогенными эффектами, осуществляемыми путем активации данного сигнального пути, что продемонстрировано при многих злокачественных опухолях и ассоциировано с агрессивным течением заболевания [16, 17]. Косвенное влияние высоких концентраций инсулина на онкогенез связано с действием инсулина на синтез циркулирующих ростовых факторов, в частности ИФР-1.

Инсулин, кроме усиления синтеза ИФР-1, также снижает внутрипеченочный синтез белков, связывающих ИФР-1, что приводит к увеличению в плазме уровня свободного ИФР-1 и его метаболических эффектов. Конечным эффектом высоких концентраций инсулина и ИФР-1 являются активация митоза и синтеза ДНК, пролиферация и дифференцировка клеток, блокирование апоптоза в фолликулярных клетках ЩЖ, что сопровождается пятикратным ростом риска возникновения фолликулярной неоплазии ЩЖ [14, 16, 18]. Избыточная продукция ИФР-1 и его рецептора обнаружена в тканях фолликулярной аденомы и рака ЩЖ [16, 18]. Кроме того, установлено, что белок 7, связывающий инсулиноподобный фактор роста (Insulin Like Growth Factor Binding Protein 7, IGFBP7), независимо от сигнального пути ИФР-1 может участвовать в процессах роста, дифференцировки и старения клеток, усиливая экспрессию ингибиторов клеточного цикла p21^Cip1 и p27^Kip1 [19]. Синтез IGFBP7 значительно снижен как при фолликулярной аденоме ЩЖ, так и при фолликулярном и анапластическом раке ЩЖ [19].

Эффекты ИФР-1 реализуются путем активации нескольких сигнальных путей, в частности протеинкиназы B, которая стимулирует рост и выживание клеток, а также МАРК/RAS, играющей ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации [16, 18]. Кроме того, имеются данные о синергизме ИФР-1 с тиреотропным гормоном (ТТГ) в развитии ТТГ-индуцированной пролиферации тироцитов. Установлено, что высокий уровень ТТГ ингибирует секрецию белка 3, связывающего инсулиноподобный фактор роста (Insulin Like Growth Factor Binding Protein 3, IGFBP-3), что сопровождается высоким уровнем циркулирующего свободного ИФР-1, запуском пролиферативных процессов в ЩЖ и повышенным риском развития неоплазий ЩЖ [20].

Влияние нарушенной обеспеченности микроэлементами организма на формирование ожирения и ИР

Селен необходим для активности различных ферментов, участвующих в окислительно-восстановительном гомеостазе и защищающих клетки от повреждающего действия свободных радикалов [21, 22]. В ряде исследований обнаружено значительное снижение активности глутатионпероксидазы, селенопротеинов и уровня селена плазмы у пациентов с нарушением углеводного обмена и сахарным диабетом (СД) 2 типа [21, 22]. Кроме того обнаружено, что уровни селена коррелируют с ожирением, так как селен и селенопротеины необходимы для функционирования жировой ткани и адипоцитов, а избыточная или пониженная продукция селенопротеинов может приводить к дисфункции адипоцитов. У лиц с ожирением уровни селена плазмы крови были намного ниже нормальных значений, которые необходимы для нормаль

 'edой функции селенопротеинов, а уровни селена в волосах обратно пропорциональны значениям индекса HOMA-ИР у лиц с ожирением [23].

Установлено, что селен оказывает инсулиноподобное действие, усиливая индуцированную инсулином активацию рецепторов и активируя транспортеры глюкозы в клетках жировой ткани, а глутатионпероксидаза 3 типа (GPx3) является маркером дифференцированных адипоцитов и играет решающее значение для правильного функционирования жировой ткани и правильной работы рецептора инсулина на мембране адипоцитов [22]. Данные о влиянии избыточного поступления селена в организм на ИР, гиперинсулинемию и развитие СД 2 типа противоречивы [24, 25]. Вероятный механизм отрицательного влияния избыточного поступления селена на ИР связан с гиперпродукцией фермента глутатионпероксидазы 1 типа (GPx1). Сверхэкспрессия фермента GPx1 влияет как на продукцию инсулина поджелудочной железой, так и на чувствительность клеток-мишеней к инсулину. Вероятно, более высокая активность GPx1 в печени крыс, получающих селен, была связана с повышенной активностью протеинтирозинфосфатазы 1B (protein-tyrosine phosphatase 1B, PTP1B), которая ингибирует передачу сигнальных путей инсулина, а блокирование GPx1, наоборот, повышало чувствительность к инсулину [26].

Кроме того, по данным последних исследований, увеличение селенопротеина Р у пациентов с СД 2 типа имеет нежелательные эффекты на метаболизм глюкозы. Селенопротеин P нарушает функцию β-клеток поджелудочной железы, снижает секрецию инсулина и повышает ИР. Отмечается, что метформин, широко используемый для лечения СД 2 типа, снижает экспрессию селенопротеина P в печени и его негативное влияние на прогрессирование ИР [27].

Цинк — это микроэлемент, необходимый для работы ферментов антиоксидантной защиты. Цинк необходим для секреции и действия инсулина в клетках поджелудочной железы. Также он играет важную роль в стабилизации гексамеров молекулы инсулина и накоплении гормона в поджелудочной железе, а дефицит цинка увеличивает вызванное цитокинами аутоиммунное повреждение β-клеток поджелудочной железы при СД 1 типа [21, 28]. Доказано, что цинк может снижать содержание провоспалительных цитокинов и развитие хронического воспаления при СД 2 типа [28].

Вероятно, цинк может иметь прямые инсулиноподобные эффекты, которые связаны со стимуляцией пострецепторной PI3/Akt-киназы, регулирующей метаболические эффекты инсулина [28].

У пациентов с СД цинк улучшает чувствительность к инсулину. Установлено, что механизм действия цинка на передачу сигнала от инсулина к клетке связан с ингибированием фермента PTP1B, которая действует как негативный регулятор путей передачи сигналов инсулина. Таким образом, ингибирование PTP1B ионами цинка может продлить инсулиновый сигнал и повысить чувствительность и активность рецепторов инсулина. Описан транспортер цинка, который инициирует перемещение цинка в гранулы инсулина β-клеток поджелудочной железы, ZnT8. Он локализован в β-клетках поджелудочной железы и играет важную роль в синтезе, хранении и действии инсулина. Полиморфизм в гене, кодирующем ZnT8, может индуцировать повреждение β-клеток поджелудочной железы и развитие СД [29, 30]. По другим данным, ZnT8 также является основным аутоантигеном в развитии аутоиммунного СД 1 типа. Аутоантитела к ZnT8 выявляются у 60–80% больных СД 1 типа [31].

В недавнем исследовании в группе 80 женщин с ожирением выявлены более низкие уровни цинка в сыворотке крови, моче и волосах, а также значительная отрицательная корреляционная связь между уровнями цинка и инсулина в сыворотке, что в целом соответствует роли цинка в функционировании живой ткани, передаче сигналов инсулина и развитии ИР. Прием цинка не только улучшает массу тела, но и активирует передачу сигналов инсулина и повышает чувствительность к инсулину у лиц с ожирением [23].

Доказано, что хром эффективно улучшает толерантность к глюкозе за счет снижения ИР. Прием хрома улучшает показатели гликемии, гликированного гемоглобина и инсулина крови у пациентов с СД 2 типа в зависимости от дозы. Хром улучшает связывание инсулина с его рецептором, увеличивает количество инсулиновых рецепторов и повышает активность ферментов сигнальных путей инсулина, что приводит к увеличению транспорта глюкозы за счет повышенной активности транспортеров GLUT-4 [21, 31]. Добавка хрома пиколината вызывает увеличение активности MAPK и активацию рецептора инсулина путем его фосфорилирования. Более того, хром может связываться непосредственно с инсулином, тем самым, возможно, стабилизируя структуру гормона и/или модифицируя его связывание с рецептором [31].

Доказана роль меди в развитии ожирения и ИР. Медь — микроэлемент, участвующий в составе супероксиддисмутазы в инактивации свободных радикалов при окислительном стрессе и хроническом воспалении при ожирении. Повышенный уровень меди в сыворотке крови связан с повышенным риском метаболического синдрома, ожирения и ИР, а также положительно коррелирует с повышенным уровнем глюкозы плазмы натощак. Чрезмерное количество меди может усилить окислительный стресс и повреждение клеток [32]. Более высокие уровни ме ди плазмы при ожирении также подтверждают результаты вышеуказанного исследования [23]. Более того, по данным авторов, установлено, что более высокие уровни меди в сыворотке и жировой ткани связаны с более высокими уровнями лептина и инсулина, а соответственно, с ИР [23].

Повышенный уровень сывороточного железа и ферритина также ассоциирован с развитием метаболического синдрома и СД 2 типа. Полагают, что это связано с дисметаболической перегрузкой железом, нарушенной регуляцией транспорта железа, стеатогепатозом, ИР и хроническим воспалением [32]. По результатам 26 поперечных исследований и исследований «случай-контроль», включавших более 13 тыс. пациентов с избыточным весом и ожирением, при ожирении наблюдаются более низкие уровни железа сыворотки крови, а экскреция железа с мочой более чем в 2 раза выше. Измененные уровни железа в сыворотке крови отрицательно коррелировали с уровнями инсулина и ИР у больных с избыточной массой тела и ожирением [33]. Полагают, что железо является важным катализатором образования высокореактивных гидроксильных радикалов, которые играют значимую роль в индукции ИР и развитии СД 2 типа. Перегрузка адипоцитов железом снижает стимулируемый инсулином внутриклеточный транспорт глюкозы и увеличивает липолиз. По последним данным, показатели обмена железа — ферритин, трансферрин, сывороточное железо — были связаны с ИР. Установлена положительная корреляция между уровнем ферритина, трансферрина и индексом HOMА-ИР. Кроме того, уровни ферритина и трансферрина были обратно связаны с адипонектином плазмы, а низкий уровень адипонектина четко связан с СД 2 типа и считается специфическим маркером дисфункции адипоцитов [34, 35].

Вероятно, применение добавок микроэлементов и ликвидация дисэлементозов, учитывая их ключевую роль в онкогенезе ЩЖ, могут быть в перспективе использованы для профилактики опухолей ЩЖ, однако данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Коррекция ИР в профилактике развития опухолей ЩЖ

При лечении ожирения и связанной с ним ИР эндокринологи отдают приоритет снижению массы тела путем изменения образа жизни: соблюдения диеты и физической активности [15]. Однако не более 5% пациентов готовы регулярно следовать рекомендациям. При неэффективности немедикаментозных методов лечения показана медикаментозная терапия. Ведущими препаратами в лечении ожирения в сочетании с ИР являются бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы [15, 31]. За почти столетнюю историю использования метформин продемонстрировал свое влияние на функции многих органов и систем (нервной, сердечно-сосудистой), а также на хроническое воспаление, онкогенез, в том числе на развитие опухолей ЩЖ [30].

На сегодняшний день метформин является наиболее часто назначаемым препаратом при лечении ассоциированного с ожирением СД 2 типа и нарушениями углеводного обмена [15]. Это обусловлено метаболическими эффектами метформина, который повышает чувствительность тканей к инсулину, усиливая связывание инсулина с его рецептором на мембране клетки, активируя фосфорилирование остатков тирозина инсулиновых рецепторов и увеличивая их количество. Кроме того, метформин повышает активность протеинкиназы В, отвечающей за влияние инсулина на обмен веществ [15]. Препараты класса тиазолидиндионов являются агонистами ядерных γ-рецепторов, которые активируются пролифераторами пероксисом (PPARγ). Активация PPARγ рецепторов влияет на транскрипцию генов, участвующих в сигнальных путях инсулина. Однако использование лекарственных средств данной группы в разных странах мира, в частности росиглитазона, резко ограничено из-за нежелательных эффектов у пациентов с сердечной недостаточностью и другими сердечно-сосудистыми осложнениями, склонностью к отекам, а также при остеопорозе [15].

Таким образом, в итоге выбор врача-эндокринолога останавливается на метформине при лечении пациентов с ожирением и ИР.

Метформин: влияние на онкогенез ЩЖ

Представляет интерес положительное влияние метформина на функцию ЩЖ у пациентов с ИР и гипотиреозом. В большом метаанализе 2014 г. было выявлено снижение уровня ТТГ на фоне применения метформина у больных СД 2 типа и при явном и субклиническом гипотиреозе [36].

Показано положительное влияние метформина также на блокирование роста опухолей, в частности опухолей ЩЖ. Согласно данным литературы метформин может оказывать онкопротективное действие, подавляя пролиферативные процессы и онкогенез. Кроме того, метформин может регулировать клеточное старение и апоптоз [30].

Противоопухолевые эффекты метформина делятся на прямые и непрямые (опосредованные инсулином и ИФР-1) [30, 37]. Прямое влияние метформина на подавление пролиферативных процессов связано с митохондриальной глицерофос¶ 4ат дегидрогеназой (mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase, MGPDH) — ключевым ферментом, связывающим окислительное фосфорилирование и гликолиз, а также негативно регулирующим рост клеток рака ЩЖ. В недавнем исследовании продемонстрировано, что MGPDH сверхэкспрессируется при раке ЩЖ. Отмечено, что при лечении метформином происходит подавление экспрессии MGPDH и пролиферативных процессов у пациентов с раком ЩЖ [37, 38]. К тому же опухоли ЩЖ имеют более высокую экспрессию MGPDH и более чувствительны к действию метформина в сравнении с нормальной тканью ЩЖ [38].

Лечение метформином может вызвать остановку клеточного цикла в фазе G1 и апоптоз клеток. Предполагаемый механизм противоопухолевого действия метформина связан с активацией АМФ-активируемой протеинкиназой (AMP activated protein kinase, AMPK). АМРK — это главный клеточный регулятор энергетического обмена. АМРK активируется в условиях энергетического голода при снижении уровня АТФ и накоплении внутриклеточного АМФ. АМРК запускает процессы синтеза АТФ и накопления энергии и одновременно подавляет процессы с затратой АТФ и энергии при энергетическом истощении организма. При этом происходит торможение основных энергоемких процессов, особенно процесса пролиферации клеток. Метформин увеличивает соотношение АМФ/АДФ в клетке, что приводит к активации АМРК, которая способствует сохранению энергии и подавлению пролиферативных процессов в клетке.

Кроме того, имеются сведения о влиянии метформина на подавление сигнального пути PI3/Akt-киназы. Было показано, что опосредованная метформином активация AMPK ингибирует фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина, который является медиатором рецептора ИФР-1 (insulin growth factor 1 like receptor, IGF-1R) и передает сигналы от IGF-1R к пути PI3/Akt-киназы [38].

Таким образом, метформин посредством прямого действия может ингибировать MGPDH и OXPHOS, снижая продукцию АТФ в клетках и подавляя энергозатратные пролиферативные процессы, что создает клеточный энергетический стресс в клетках опухоли. Снижение продукции АТФ увеличивает соотношения АМФ/АТФ и АДФ/АТФ, что активирует AMPK и дополнительно подавляет энергопотребляющие процессы и переводит клетку в энергосберегающий режим, способствуя этим накоплению энергии [38]. Оба пути приводят к активации комплекса туберозного склероза 1/2, который ингибирует путь mTOR, являющийся ключевым активатором трансляц ии и синтеза белка в опухолевых клетках.

Заключение

Патогенез опухолей ЩЖ является сложнейшим, до конца не изученным процессом. В настоящее время определена роль влияния внешних факторов, запускающих онкогенез в ЩЖ, к числу которых относится оксидативный стресс. Изучается роль нарушения микроэлементного состава в организме, ожирения, высоких концентраций инсулина и ИР в запуске сигнальных путей онкогенеза в клетках ЩЖ. Появились доказательства взаимосвязи указанных механизмом между собой, совместном влиянии и потенцировании друг друга в процессе онкогенеза в ЩЖ, а также появляются предпосылки к управлению этим сложным процессом с использованием метформина и микроэлементов. Предстоит дальнейшее изучение препаратов группы бигуанидов и добавок микроэлементов для лечения и профилактики онкогенеза ЩЖ.